西那卡塞联合活性维生素D治疗终末期肾病透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症疗效及安全性的Meta分析

戴超润 石咏军 曹师荣

516000 惠州，广东医科大学附属惠州市中心人民医院肾内科

继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是终末期肾病(ESRD)的并发症之一。严重的SHPT患者会出现钙化防御、神经肌肉障碍以及心脏瓣膜、血管和软组织等转移性钙化[1-3]，明显增加患者全因死亡率和心血管死亡率[4-5]。然而，我国透析患者甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)控制达标率、血钙控制达标率及血磷控制达标率分别只有26.6%、39.6%、38.5%[6]。

西那卡塞作为一种钙敏感受体激动剂(亦称为拟钙剂)，直接作用于钙敏感受体抑制PTH分泌和降低血清PTH水平[7-8]，同时降低血清钙和磷浓度[9-10]。一项西那卡塞治疗血液透析患者SHPT的观察性研究结果显示，使用西那卡塞治疗可以降低透析SHPT患者全因死亡率和心血管死亡率[11]，但是此结论有待更多前瞻性研究结果验证。活性维生素D受体激动剂(victamin D receptor activators，VDRAs)亦称活性维生素D，通过提高血液中1，25(OH)2D3水平，增加肠道对钙、磷重吸收，从而抑制甲状旁腺增生，减少PTH的合成与释放，降低血清中PTH水平[12-13]，可以降低慢性肾脏病(CKD)患者心血管及全因死亡率风险[14]；但由于增加了肠道对钙磷的重吸收，容易引起高钙血症及高磷血症，严重者可使PTH过度抑制，可能导致动力缺失型骨病发生[15-18]。

近年来，国外有许多西那卡塞或活性维生素D治疗ESRD透析患者SHPT的研究报道发现，西那卡塞与活性维生素D联合治疗能更好的使ESRD透析患者血浆PTH、血钙、血磷及钙磷乘积达到KDIGO指南推荐的控制目标[19]。本研究应用系统评价的方法分析西那卡塞联合活性维生素D治疗ESRD透析患者SHPT疗效及安全性，为两者联合用药提供可靠的依据。

资料与方法

一、检索策略

计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane图书馆临床对照试验资料库，文献检索时限为建库至2018年12月31日，语种限为英文，主要检索词包括Cinacalcet、Vitamin D、Renal Dialysis、Secondary Hyperparathyroidism、Randomized controlled trial。

二、文献纳入标准与排除标准

纳入标准：(1)研究设计：西那卡塞联合活性维生素D治疗ESRD透析患者SHPT的随机对照试验。(2)观察对象：ESRD透析患者，透析时间≥1个月，血浆PTH浓度≥300 pg/mL。(3)干预措施：实验组为西那卡塞与活性维生素D联合治疗；对照组为单独使用活性维生素D或活性维生素D联合安慰剂。(4)疗效判定指标：PTH、血清校正钙、血磷、钙磷乘积、全因死亡率(其中有效性指结局PTH较基础值下降≥30%)。(5)安全性判定指标：不良反应发生率(其中包括心血管事件发生率)。

排除标准：(1)原发性甲状旁腺功能亢进症；(2)妊娠或哺乳的妇女；(3)曾行甲状旁腺切除术或肾脏移植；(4)患有严重的肝脏、消化道疾病或恶性肿瘤；(5)近半年有过严重心脑血管事件；(6)药物不耐受及过敏者。

三、资料提取

采用预先设计好的资料提取表格，分别提取纳入研究的相关资料，包括文献题目、发表年份、患者基本信息、干预措施及持续时间、血生化基础值等。分别由2名研究者独立提取资料，然后交叉核对，不一致之处由第3名研究者介入，并通过讨论达成一致。

四、文献质量评价

运用Jadad量表对所纳入的研究文献从随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出4个方面进行质量评价。1～3分视为低质量，4～7分视为高质量，Jadad量表总分越高，说明该研究存在偏倚的可能性越小。

五、统计学处理

应用Review Manager(RevMan)5.3软件进行Meta分析。首先采用Q检验及I2检验评估研究间统计学一致性：若P<0.1且I2>50%时，则认为存在异质性，应用随机效应模型进行分析；若P>0.1且I2≤50%时，则认为无异质性，应用固定效应模型进行分析。对于计数资料，采用相对危险度(relative risk，RR)及95%可信区间(confidence interval，CI)表示；对于计量资料，采用均数差(mean difference，MD)及95%CI表示；总效应值用Z值表示。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、纳入文献的一般情况

共检索出符合要求的文献168篇，剔除重复文献后为134篇，阅读题目及摘要后初筛出54篇。阅读全文后，最终符合纳入标准的文献有8篇[20-27]。(图1)

图1 检索流程图

本文纳入的8项研究均为随机对照试验，均描述了研究对象的基线资料，也描述了组间基线资料差异，对试验组及对照组的治疗方法、结局指标均有详细描述。其中有4项研究给出了具体使用的活性维生素D类型[22-24，26]，另外4项研究未给出明确使用的活性维生素D类型[20-21，25，27]。西那卡塞+活性维生素D联合用药组与活性维生素D单独用药组相比，患者的基线血钙、血磷及钙磷乘积差异无统计学意义(P>0.05)，提示两组之间基线均衡可比。(表1)

表1 纳入文献的临床资料

二、纳入文献的质量评价

纳入的文献中，有1项研究[25]提及了具体的随机方法；有2项研究[20，27]使用了双盲法；有1项研究[25]介绍了随机分配方案的隐藏。运用Jadad量表对所纳入的研究文献进行质量评价。按评分标准，纳入的8篇文献中，有3篇为高质量研究，5篇为低质量研究。(表2)

表2 纳入文献的质量评价

三、疗效分析

1.降低PTH有效性评价 8项研究[20-27]中均给出了联合用药组与单独用药组的临床有效率(经治疗后各自PTH较基线指标下降≥30%的比例)，总共有患者2 169例，其中实验组有1 240例，对照组有929例。异质性检验显示8项研究具有异质性(P<0.01)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示两组疗效差异有统计学意义[RR=4.66，95%CI(2.27，9.55)，I2=87%，Z=4.20，P<0.01]，即联合用药组治疗ESRD透析患者SHPT对PTH的疗效明显优于单用活性维生素D组。(图2)

图2 PTH有效性评价Meta分析森林图

8项研究的PTH有效性评价存在明显异质性(P<0.01，I2=87%)，因此根据西那卡塞用药剂量不同进行亚组分析，结果显示联合用药组与单独用药组之间异质性明显下降。其中西那卡塞最大剂量≤50 mg/d组异质性检验显示I2=25%，选用固定效应模型，Meta分析结果显示两组疗效差异有统计学意义[RR=1.62，95%CI(1.01，2.59)，I2=25%，Z=2.01，P<0.05]；西那卡塞最大剂量>50 mg/d组异质性检验显示I2=65%，选用随机效应模型，Meta分析结果显示两组疗效差异有统计学意义[RR=7.12，95%CI(4.31，11.78)，I2=65%，Z=7.65，P<0.01]。(图3)

图3 PTH有效性亚组分析森林图

逐一排除文献进行敏感性分析，显示排除前后RR(95%CI)及I2未见明显改变(表3)。使用漏斗图评估发表偏倚，显示各散点分布稀疏，倒漏斗图不完整、不对称。(图4)

表3 敏感性分析

图4 PTH有效性评价漏斗图

2.血钙水平 有7项研究[20-25，27]给出了联合用药组与单独用药组血清校正钙治疗前后的具体值，总共有2 108例，其中治疗组有1 213例，对照组有895例。异质性检验显示具有异质性(P<0.01)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示两组差异有统计学意义[MD=-0.81，95%CI(-0.92，-0.69)，I2=64%，Z=13.34，P<0.01],即联合用药组治疗ESRD透析患者SHPT对在降低血钙方面明显优于单用活性维生素D组。(图5)

图5 血钙水平Meta分析森林图

3.血磷水平 有7项研究[20-25，27]给出了联合用药组与单独用药组血磷治疗前后的具体值，总共有2 109例，其中治疗组有1 213例，对照组有896例。异质性检验显示具有异质性(P=0.06)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示两组差异有统计学意义[MD=-0.46，95%CI(-0.65，-0.26)，I2=50%，Z=4.55，P<0.01]。说明与对照组相比，联合用药组治疗ESRD透析患者SHPT在降低血磷方面明显优于单用活性维生素D组。(图6)

图6 血磷水平Meta分析森林图

4.钙磷乘积 有6项[20-24，27]研究均给出了联合用药组与单独用药组钙磷乘积治疗前后的具体值，总共有1 887例，其中治疗组有1 103例，对照组有784例。异质性检验显示具有异质性(P=0.008)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示两组P值有统计学意义[MD=-9.86，95%CI(-12.54，-7.19)，I2=68%，Z=7.22，P<0.01]，即联合用药组治疗ESRD透析患者SHPT对降低钙磷乘积明显优于单用活性维生素D组。(图7)

图7 钙磷乘积水平Meta分析森林图

5.不良反应发生率 有7项研究[20-23，25-27]报道了联合用药组与单独用药组患者出现不良反应的具体数据，包括恶心、呕吐、腹泻、低钙血症、肌肉痉挛等，其中以消化道症状较为多见。7项研究总共有2 551例，其中联合用药组有1 481例，单独用药组有1 070例。异质性检验显示具有异质性(P=0.04)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示两组差异无统计学意义[RR=1.21，95%CI(0.82，1.77)，I2=69%，Z=0.97，P=0.33]，说明活性维生素D联合西那卡塞治疗透析患者SHPT并没有显著增加其用药不良反应发生率。(图8)

图8 不良反应率Meta分析森林图

其中，有3项研究给出了出现心血管事件的具体数据，主要为透析过程中低血压、心肌梗死与猝死。3项研究总共有33例，其中联合用药组16例，单独用药组17例。异质性检验显示具有同质性(P=0.96)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示两组差异无统计学意义[RR=0.95，95%CI(0.46，1.95)，I2=0%，Z=0.15，P=0.88]，说明联合用药组与单独用药组在心血管事件发生率上无明显差异。

6.全因死亡率 有6项研究[20-22，25-27]报道了研究中患者全因的具体数据，总共有65例，其中治疗组有36例，对照组有29例。异质性检验显示具有同质性(P=0.82)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示两组差异无统计学意义[RR=0.90，95%CI(0.54，1.48)，I2=0%，Z=0.43，P=0.67]，说明联合用药组与单独用药组在全因死亡率上没有发现差异。(图9)

图9 全因死亡率Meta分析森林图

讨 论

SHPT作为ESRD透析患者最常见的并发症之一，不仅影响患者的生活质量，而且增加CKD患者的心血管死亡率和全因死亡率[28]。当前我国透析患者PTH及钙磷达标率仍然较低[6]，因此，寻找新的针对于SHPT的治疗方案十分重要。目前，对于SHPT的治疗包括药物治疗及外科治疗。我国治疗透析患者SHPT主要药物为活性维生素D。活性维生素D可以降低CKD患者心血管及全因死亡率风险，但容易引起高钙血症及高磷血症等不良反应。西那卡塞作为一种拟钙剂，可以有效降低透析患者SHPT的血清PTH、血钙、血磷浓度[9-10]，已经在西方国家、日本等地区广泛使用，并成为研究热点，但目前仍然没有前瞻性研究证实西那卡塞治疗可以降低透析SHPT患者全因死亡率和心血管死亡率。有研究显示，对中度至重度SHPT的血液透析患者，西那卡塞联合低剂量活性维生素D治疗可减轻患者血管和心脏瓣膜钙化。西那卡塞的主要不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、低钙血症及肌肉痉挛[29]，与活性维生素D增加肠道负荷出现的不良反应有部分重叠。目前大多数关于西那卡塞联合活性维生素D治疗ESRD透析患者SHPT的研究来源于国外[20-27]，虽然国内也有报道指出两者联合用药治疗SHPT可以有效控制PTH水平，但此研究观察时间仅有6个月，且入选患者例数较少，缺乏大样本及长时间观察结果[30]。

本Meta分析发现，与单用活性维生素D相比，西那卡塞联合活性维生素D治疗ESRD透析患者SHPT的疗效优于单用活性维生素D，且不增加不良反应发生率，但是并不能降低全因死亡率。在PTH有效性评价方面，联合用药组与单独用药组比较差异有统计学意义(P<0.01)，即联合用药组治疗ESRD透析患者SHPT对降低PTH的疗效明显优于单用活性维生素D组。但该评价存在明显异质性(P<0.01，I2=87%)，我们观察到每项研究中西那卡塞的用药剂量均有所差异，因此根据西那卡塞用药剂量不同进行亚组分析，结果显示两组之间异质性明显下降。可见，异质性的产生与西那卡塞用药剂量不同有一定关系。随后逐一排除文献进行敏感性分析，结果显示排除前后RR(95%CI)及I2均未见明显改变，说明其敏感性低，结果较为稳健可信。此外，PTH有效性评价漏斗图提示发表偏倚较大，即阴性结果的试验可能未发表；但由于纳入本Meta分析的研究较少，因此还需通过增加纳入研究的数量来验证。在对血钙、血磷及钙磷乘积的分析评价中，差异均有统计学意义(P<0.01)，说明与单独用药组相比，联合用药组治疗ESRD透析患者SHPT能显著降低患者的血钙、血磷水平及钙磷乘积。在不良反应发生率上，Meta分析结果显示两组差异无统计学意义(P=0.33)，说明活性维生素D联合西那卡塞治疗透析患者SHPT并没有显著增加患者的不良反应发生率；由于严重SHPT患者明显增加全因死亡率和心血管死亡率[4-5]，我们对3项研究中给出的心血管不良反应事件再次进行Meta分析，结果显示联合用药组与单独用药组在心血管事件发生率上无明显差异。

本研究的局限性：(1)本Meta分析纳入研究较少，且低质量研究占多数，使产生偏倚和误差的可能性增加；(2)有4项研究未明确给出使用的活性维生素D类型及剂量，可能会对实验结果产生影响；(3)只有1项研究描述了具体的随机方法，2项研究介绍了随机分配方案的隐藏，因此，存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚的高度可能性；(4)漏斗图显示不对称分布，提示可能存在发表偏倚及实验方法学质量低下，阴性结果可能未发表，也可能与联合用药组及单独用药组采用的药物剂量、疗程不同及样本量偏小等有关；(5)纳入的研究疗程长短不一，缺乏长期随访资料。由于目前大多数参考文献均为国外研究，对于国内西那卡塞联合活性维生素D治疗透析患者SHPT的研究少之又少，且国外一项关于治疗血液透析患者SHPT的经济学分析指出，西那卡塞联合活性维生素D治疗血液透析患者SHPT在控制血生化指标方面没有比单独应用活性维生素D更有效，并且产生了更高的成本[31]，这与本次研究得出的结果不相符。因此，需进一步开展高质量、大样本、多中心、长时间的随机对照临床研究来为我国西那卡塞联合活性维生素D治疗ESRD透析患者SHPT的疗效及安全性进行验证。