益气活血法治疗非小细胞肺癌的Meta分析＊

杨勤军，吴 迪，杨程，李泽庚，童佳兵，张星星，王心恒

（1. 安徽中医药大学研究生院 合肥 230038；2. 安徽省中医药科学院中医呼吸病防治研究所 合肥 230031；3. 安徽中医药大学第一附属医院 合肥 230031）

我国癌症统计数据显示肺癌发病率及死亡率高居恶性肿瘤首位，每年约78.1 万新增病例，占恶性肿瘤的20.55%[1]，其中非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）约占75%-80%[2-3]。临床上75%的NSCLC 患者在确诊时已是晚期或转移而失去手术机会，以靶向治疗、全身化疗和免疫治疗为主[4-5]。“非小细胞肺癌”属于中医学“肺积”“息贲”的范畴，主要临床表现为咳嗽、咳血、胸闷、胸痛、消瘦、气短乏力等。现代医学研究表明血液高凝状态及免疫功能低下是NSCLC 的病理基础[6]，这与中医学“气虚血瘀”理论表现出高度一致性。

近年来中医药治疗NSCLC 的疗效受到重视，其中益气活血法最为显著，临床上已有较多中医益气活血法治疗NSCLC 的研究，但因其方法学及质量学等存在局限性，所得结论的参考价值有限，需要系统评价其临床疗效和安全性，因此本研究采用Cochrane 系统评价和meta 分析的方法客观评价益气活血法治疗NSCLC 的近期有效率、患者生活质量、免疫功能、血液高凝状态和骨髓抑制情况等指标，以期为临床应用益气活血法治疗NSCLC提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计 算 机 检 索The Cochranne Library、PubMed、EMbase、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普数据库、万方数据服务平台；中文检索词包括：非小细胞肺癌、益气、活血、中医药、临床研究、临床观察、随机对照实验；英文检索词包括：“NSCLC”,“Non-small cell lung cancer”,“Traditional Chinese medicine”,“Yiqi Huoxue”，“Supplementing Qi”，“Activating blood circulation”，“Randomised controlled trials”，“Clinical trials”；所有检索截止时间设为2018年11月。

1.2 纳入标准

①符合公认的NSCLC 病理诊断标准，临床确诊为NSCLC 均可纳入；②研究方式为临床随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT），无论是否采用盲法；③研究对象辩证属气虚血瘀证，干预措施为口服益气活血汤剂（用法、剂量、疗程不限）或滴注益气活血注射液；单用或联合化疗及其他非中医治疗；对照方式为化疗及其他非中医药基础治疗；④疗效结局观察指标:近期有效率、卡式评分（Karnofsky Performance Scores，KPS）、分化抗原3+（Cluster of Differentiation 3+，CD3+）、分化抗原4+（Cluster of Differentiation 4+，CD4+）、分化抗原8+（Cluster of Differentiation，CD8+）、CD4+/CD8+、自然杀伤细胞（Natural Killer Cell，NK）、凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）、活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）、纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）和骨髓抑制发生数；组间患者性别、年龄、病程等一般情况均衡性好，具有可比性。

1.3 排除标准

①专家经验、病案报道、动物实验的研究或综述及观察对象不符合诊断或无诊断标准，或缺乏较规范的疗效评价标准及指标；②非随机对照试验、未严格设置对照组，或试验设计不严谨；③干预措施中所使用中药成分不明；④统计学方法应用不恰当；⑤结局指标数据不完整或不清楚及重复发表。

1.4 资料提取

由2 名研究员（杨勤军、王心恒）按上述纳排标准独立提取资料，各自相互独立评价，交叉核对，若存在意见分歧，则由第3方（高雅婷、张星星）协商解决。根据研究内容编制资料提取表，资料提取内容包括：①文献的基本信息：如第一作者、发表时间、各组纳入的样本数、方法质量学信息；②观察组和对照组的干预措施；③中医治法方药、相关结局评价指标以及疗程。

1.5 纳入文献的质量评价

按照Cochrane偏倚风险评估工具（5.1）[7]对RCT进行质量评价，主要内容包括：①随机序列的产生，即使用的随机方法是否正确；②随机分配方案是否隐藏；③对研究者和受试者盲法的实施；④对结局指标的评估是否实施盲法；⑤不完整结果数据，是否有失访、脱落数据的报道；⑥选择性报告结果；⑦其他偏倚来源。由2 名评价员独立对这7个方面作出“High”、“Unclear”、“Low”的评价，如遇分歧由第三方协商判断。

1.6 数据分析

采用RevMan5.3 软件进行数据合并统计分析，近期有效率、KPS 评分提高（提高10 分记为提高）和骨髓抑制的发生为计数资料，采用比值比（Odds Ratio，OR）或危险度（Relative Risk，RR）为效应量，免疫指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK）和凝血指标（PT、APTT、FIB）为计量资料，采用加权均数差（Weight Mean Difference，WMD）或标准化均数差（Standardized Mean Difference，SMD）合并效应量，并计算95%的可信区间（Confidence Interval，CI）和P值。采用χ2对各研究间进行异质性检验，根据I2的值判断异质性的大小，若P≥0.1，I2≤50%，提示各研究间无明显异质性，采用固定效应模型（Fixed Effect Model）合并分析；若P＜0.1，I2＞50%，提示各研究间存在统计学异质性，进行亚组分析或敏感性分析，分析其异质性来源，排除明显临床异质性的影响后，可采用随机效应模型合并效应量，否则仅采用描述性分析[8]。

2 结果

2.1 文献筛选流程

根据检索策略共收集到相关文献1501 篇。将检索出的所有结果导入EndNote X9 软件，初筛剔除重复文献632 篇文献；详细阅读文题和摘要后剔除与本研究不相关文献823篇；对于所剩文献阅读全文，排除文献46 篇，最终纳入10 篇RCTs。文献检索筛查流程及结果见图1。

图1 文献筛查流程和结果

2.2 纳入研究的基本特征

本次Meta 分析共纳入10 篇RCTs 中，均为已发表的中文文献10 篇[9-18]，共计460 例NSCLC 患者。文献发表时间从2000年-2016年；1 篇文献报道脱落及退出情况[12]，其余研究均未描述失访或退出。所有研究均提及各组在年龄、性别、病程、治疗前等基线资料方面一致，组间均衡性较好，差异无统计学意义。纳入研究的作者（研究时间）、样本量、干预措施、疗程情况，见表1；研究所涉及的益气活血方药具体药物，见表2；将研究的方药进行关联规则分析，得出临床常用的益气活血药对4对，药组34组，见表3.

表1 纳入研究文献的基本特征

2.3 纳入研究偏倚风险

纳入的10篇RCTs，10篇使用随机化原则，采用随机数字表的文献有5篇[12-13,16,18]，按照入院顺序的文献1篇[18]，其余文献仅提及随机；所有文献均为对研究者和受试者及数据分析者采用见图2

2.4 对近期疗效的影响

7项研究比较了益气活血法治疗NSCLC对近期有效率的影响，治疗组357 例，对照组354 例，异质性检验I2=0%，P=0.97＞0.1，表明各研究间不存在统计学异质性，故采用固定效应模型。Meta 分析结果显示：治疗组的近期有效率明显优于对照组[OR = 1.87，95%CI =（1.36，2.58），Z = 3.84（P=0.0001）＜0.05]，组间差异具有统计学意义，见图3。

2.5 对卡式评分的影响

4项研究比较了益气活血法治疗NSCLC对患者卡式评分的影响，治疗组227 例，对照组218 例，总体合并后异质性为I2=68%，P=0.03＜0.1，表明各研究间存在较高的异质性，故采用随机效应模型。统计分析结果显示：中药益气活血法治疗NSCLC 患者的卡式评分提高明显高于对照组[OR = 3.45，95%CI = (1.55，7.72)，Z = 3.02（P= 0.003）＜0.05]，组间差异具有统计学意义，见图4。

2.6 对免疫功能的影响

2.6.1 对CD3+的影响

3项研究比较了益气活血法治疗NSCLC 对CD3+的影响，治疗组135 例，对照组135 例，总体合并后异质性为I2=97%，P＜0.00001，表明各研究间存在统计学异质性，故采用随机效应模型。Meta 分析结果显示：中药治疗组免疫指标CD3+的升高高于对照组[WMD = 8.88，95%CI =（0.74，17.02），Z = 2.14（P=0.03）＜0.05]，组间差异具有统计学意义，见图5。

表2 纳入研究文献的中药汤剂组成

表3 临床治疗NSCLC的常用中药配伍

2.6.2 对CD4+的影响

3项研究比较了益气活血法治疗NSCLC 对CD4+的影响，治疗组135 例，对照组135 例，异质性检验结果显示I2=95%，P＜0.00001，表明各研究之间有统计学异质性，故采用随机效应模型。Meta 分析结果显示：中药治疗组免疫指标CD4+的升高明显高于对照组[WMD = 9.64，95%CI =（4.53，14.75），Z = 3.69（P=0.0002）＜0.05]，组间差异具有统计学意义，见图6。

2.6.3 对CD8+的影响

3项研究比较了益气活血法治疗NSCLC 对CD8+的影响，治疗组135 例，对照组135 例，总体合并后异质性为I2=61%，P=0.08＜0.1，有统计学异质性，采用随机效应模型分析。结果显示：中药益气活血法治疗组免疫指标CD8+低于对照组[WMD = -3.30，95%CI =(-4.95，-1.65)，Z=3.92（P＜0.0001）]，组间差异具有统计学意义，见图7。

图2 纳入研究偏倚风险的判断

图3 益气活血法治疗NSCLC对近期有效率的影响的森林图和偏倚分析A.Random sequence generation（selection bias）；B.Allocation concealment（selection bias）；C.Blinding of participants and personal（performance bias）；D.Blinding of outcome assessment（detection bias）；E.Incomplete outcome date（attrition bias）；F.Selective reporting（reporting bias）；G.Other bias（Figure 4-13 same）

图4 益气活血法治疗NSCLC对患者卡式评分的影响的森林图和偏倚分析

2.6.4 对CD4+/CD8+的影响

3项研究比较了益气活血法治疗NSCLC 对CD4+/CD8+的影响，治疗组135 例，对照组135 例，异质性检验I2=95%，P＜0.00001，结果显示各研究间存在明显异质性，故采用随机效应模型。Meta 分析结果显示：治疗组免疫指标CD4+/CD8+较对照组高[WMD = 0.57，95%CI =（0.22，0.93），Z = 3.14（P= 0.002）＜0.05]，差异具有统计学意义，见图8。

2.6.5 对NK的影响

图6 益气活血法治疗NSCLC对CD4+的影响的森林图和偏倚分析

图7 益气活血法治疗NSCLC对CD8+的影响的森林图和偏倚分析

图8 益气活血法治疗NSCLC对CD4+/CD8+的影响的森林图和偏倚分析

图9 益气活血法治疗NSCLC对NK影响的森林图和偏倚分析

图10 益气活血法治疗NSCLC对PT的影响的森林图和偏倚分析

2项研究比较了益气活血法治疗NSCLC 对NK 的影响，治疗组72 例，对照组72 例，异质性检验I2=85%，P＜0.00001，有统计学异质性，故采用随机效应模型分析。结果显示：治疗组免疫指标NK 高于对照组[WMD = 4.64，95%CI =（1.26，8.02），Z = 2.69（P=0.007）＜0.05]，组间差异具有统计学意义，见图9。

2.7 对凝血功能的影响

2.7.1 对PT的影响

2项研究比较了益气活血法治疗NSCLC 对PT 的影响，治疗组59 例，对照组59 例，异质性检验I2=0%，P= 0.92 ≥0.1，无统计学差异，各研究间无明显异质性，具有同质性，故采用固定效应模型。Meta 分析结果显示：治疗组凝血指标PT 明显高于对照组[WMD =3.43，95%CI=（3.05，3.80），Z=17.99（P＜0.00001]，组间差异具有统计学意义。见图10。

2.7.2 对APTT的影响

2项研究比较了益气活血法治疗NSCLC 对APTT的影响，治疗组59 例，对照组59 例，异质性检验I2=0%，P=1.00 ≥0.1，无统计学差异，各研究间无明显异质性，具有同质性，故采用固定效应模型。采用固定效应模型，统计分析结果显示：治疗组凝血指标APTT明显高于对照组[WMD = 3.46，95%CI =（2.58，4.34），Z=7.67（P＜0.00001]，组间差异具有统计学意义。见图11。

图11 益气活血法治疗NSCLC对APTT的影响的森林图和偏倚分析Fig.11 Forest map and bias analysis of the effect of benefiting qi for activating blood circulation method on NSCLC on APPT

2.7.3 对FIB的影响

2项研究比较了益气活血法治疗NSCLC 对FIB 的影响，治疗组59 例，对照组59 例，异质性检验I2=3%，P=0.31 ≥0.1，无统计学异质性，2项研究具有同质性，故采用固定效应模型。结果显示：治疗组凝血指标FIB 高于对照组[WMD = -1.83，95%CI =（-2.51，-1.16），Z=5.32（P＜0.00001）]，组间差异具有统计学意义。见图12。

2.8 对骨髓抑制的影响

2项研究比较了益气活血法治疗NSCLC 对CD8+的影响，治疗组60 例，对照组60 例，异质性检验I2=0%，P= 0.84 ≥0.1，2项研究间无统计学异质性，具有同质性，故采用固定效应模型。分析结果显示：中药益气活血法治疗组的骨髓抑制率明显低于对照组[OR = 0.31，95%CI =（0.14，0.68），Z = 2.96（P=0.003＜0.05]，差异具有统计学意义。见图12。

3 讨论

3.1 益气活血法治疗NSCLC的理论研究

本研究按照《Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions》[19]完成系统评价。共纳入的10 篇RCTs，均以益气活血之中药为干预措施或干预措施之一，以常规放化疗、非中医疗法、BSC 等为对照措施。Meta 分析结果显示：以益气活血法治疗NSCLC较对照组比较能显著提高NSCLC 患者的近期有效率、卡式评分、免疫功能和改善患者血液高凝状态，说明益气活血法治疗气虚血瘀型NSCLC 在近期有效率、KPS 评分、提高免疫功能和改善NSCLC 患者血液高凝状态及骨髓抑制的发生上治疗组明显优于单纯的西医放疗、化疗及BSC治疗。

祖国医学认为NSCLC 属本虚邪实之候，气虚血瘀证普遍存在于NSCLC 患者中,是NSCLC 发病过程中最主要的病机之一[20]。NSCLC患者因为长期的消耗以及抗肿瘤综合治疗对身体累积的副作用，正气更加亏虚，无力推动血行，则血瘀证的表现也更加明显[21]。王清任《医林改错》云：“元气即虚,必不能达于血管，…必停滞而瘀”这与现代医学研究表明恶性肿瘤患者免疫力低下，血流变状态高凝、高黏，伴有外周微循环紊乱这一结果相一致[22]。

通过数据统计显示：临床治疗NSCLC 常用的益气活血中药有黄芪、白术、茯苓、白花蛇舌草、三七、人参、莪术、当归、川芎、半枝莲。通过关联分析得出临床益气活血的常用药物组合见表3。黄芪补益肺脾之气，气旺则血行络通，且具有升阳固表，利水消肿之功；白术补益肺脾之气，燥湿利水；茯苓利水健脾；白花蛇舌草清热毒，利水湿，消痛散结；三七散瘀消肿定痛；人参大补元气，生津养血；莪术气峻性刚，行气破血，消积止痛；当归活血补血，祛瘀而不伤正，亦能润燥滑肠；川芎为“血中气药”，行气活血；半枝莲化瘀利水。现代药理研究证明：黄芪中的多糖、皂苷、叶酸、氨基酸及黄酮等活性物质具有抑制肿瘤细胞增殖、影响肿瘤组织代谢和调节免疫等作用[23]，亦能改善化疗后血液高凝状态[24]；白术中的白术内酯Ⅰ（atractylenolideⅠ，ATR）能抑制肺癌细胞的生长[25]，显著改善恶病质患者的食欲消瘦程度、体力状况[26]。茯苓中的茯苓乙酸乙酯组分和粗糖组可增强免疫功能，具有抗肿瘤活性[27]。白花蛇舌草主要成分三萜和环烯醚萜具有抗肿瘤活性[28]；三七具有抗肿瘤细胞诱导的血小板聚集能力，具有缓解血液高凝状态及潜在的抗肿瘤血行转移能力[29]；人参中的活性成分人参皂苷Rh2（Ginsenoside Rh2，G-Rh2）抑制人肺癌细胞H1299 的增殖[30],对改善癌症患者病情、提高生活质量、延长生命等具有重要作用[31]。莪术的主要有效成分β-榄香烯和姜黄素在抑制肺癌细胞生长或促进肺癌细胞凋亡方面作用明显[32]，且有研究表明莪术、黄芪配伍可降低瘤组织微血管密度，发挥抑肿瘤生长及转移的作用[33]；药理研究证实当归中当归多糖可通过多靶点效应发挥改善血液系统、抗肿瘤、预防细胞损伤及恶性转化等药理活性[34]；川芎经研究发现具有抗血小板聚集、延长凝血时间及APTT、PT 的作用以及降低血瘀大鼠红细胞聚集率和血浆黏度的值[35]；半枝莲中的半枝莲黄酮具有双向调节的抗肿瘤免疫作用，亦能通过调节肿瘤免疫而发挥多靶点治疗肿瘤作用[36]。根据上述中药的药理及机制研究说明以益气活血法治疗NSCLC 具有一定意义，临床应重视药物的灵活应用。但仍需要进行更深层次的研究，如相互配伍对于肺癌的作用效果及机制。

3.2 益气活血法治疗NSCLC的效果评价

近年来，临床上运用中医药益气活血法治疗NSCLC 疗效显著，本研究旨在对益气活血法治疗气虚血瘀型NSCLC 的疗效进行系统评价，遵循严谨的循证医学方法学，探讨益气活血法治疗NSCLC 的有效性和安全性。尽可能全面系统地搜索主要原始数据库，重视研究质量及特征的科学评价，遵循Cochrane 协作网的“偏倚风险评估”原则，为获得科学性结论奠定基础。本研究从中医理论出发，采用Meta 分析的方法，表明中医益气活血法联合西药在提高气虚血瘀型NSCLC 近期有效率、KPS 评分、免疫功能；改善患者血液高凝状态和降低骨髓抑制发生率方面作用明显，合并后差异具有统计学意义（Z近期有效率= 3.84，P近期有效率=0.0001＜0.05；ZKPS= 3.02，PKPS= 0.003＜0.05；ZCD3+=2.14，PCD3+= 0.03＜0.05；ZCD4+= 3.69，PCD4+= 0.0002＜0.05；ZCD8+= 3.92，PCD8+＜ 0.0001；ZCD4+/CD8+= 3.14，PCD4+/CD8+= 0.002＜0.05；ZPT= 17.99，PPT＜0.00001；ZAPTT= 7.67，PAPTT＜0.00001；ZFIB= 5.32，PFIB＜0.00001；ZNK= 2.69，PNK= 0.007＜0.05；Z骨髓抑制= 2.96，P骨髓抑制=0.003＜0.05），证实了中医益气活血法联合西药治疗气虚血瘀型NSCLC 在总的临床效果和安全性方面优于单纯西药治疗。其原因在于益气活血中药能够扶助正气，疏通气血经络，活血而不伤正，从而改善患者机体免疫功能和血液高凝状态，为临床应用中医药益气活血法治疗NSCLC提供了循证医学依据。

3.3 局限性

本研究仍存在一些不足，纳入的10 篇RCTs，文献质量总体偏低，文献对研究设计方法、随机方法及分配隐藏方式的描述不够完整，且缺乏大样本、多中心随机对照试验；所纳入的研究KPS 评分为主观性的结局指标，不能排除人为因素的影响。

4 结论

中医益气活血法治疗气虚血瘀证NSCLC 在提高患者近期有效率、生活质量；改善免疫功能、血液高凝状态；减少化疗骨髓抑制等方面疗效显著，且不良反应报道较少；通过本研究可得出在NSCLC 的中医药临床治疗中，应重视益气活血法的使用，合理地运用黄芪、白术、茯苓、白花蛇舌草、三七、人参、莪术、当归、川芎、半枝莲等药物。但因纳入研究文献的质量不高，患者例数较少，多数文献的方法学质量偏低，今后需开展大量临床大样本、多中心随机对照试验加以证实，为临床更好地运用益气活血法治疗气虚血瘀证NSCLC提供科学依据。