抗转录中介因子1-γ 抗体是成人皮肌炎合并恶性肿瘤的血清学标志物

夏群力 ，刁立诚*，吴海曦，薛 珂，吴 丹，杜联军，郑 捷，曹 华，黎 皓

（上海交通大学医学院附属瑞金医院a.皮肤科，b.放射科，c.肿瘤科，上海 200025）

皮肌炎（dermatomyositis,DM）是一种累及皮肤和肌肉的自身免疫病，发病率为（2.47～7.8）/10万，患病率为（9.54～32.74）/10万。目前，临床将那些以DM典型皮损为主要表现、至少6个月或更长时间没有肌炎表现的无肌病性DM患者以及肌肉磁共振或肌电图检查提示有轻微肌炎的DM患者，统称为临床无肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis,CADM）。DM和CADM中恶性肿瘤的发生率为20%～30%[1-4]。恶性肿瘤可先于、同时或后于DM和CADM发生，绝大部分的恶性肿瘤发生于DM和CADM诊断的前后3年[恶性肿瘤发生率（incidence rate,IR）=14.4%; 95%置信区间为7.2%～28.8%]，但也有报道显示在诊断后5年发生恶性肿瘤的风险依然很高（IR=70.0%; 95%置信区间为50.0%～90.0%）。伴发恶性肿瘤的DM和CADM患者5年生存率明显下降，是影响预后的重要因素，同时给诊断和治疗带来困难。因此，早期诊断DM和CADM是否伴发恶性肿瘤有利于早治疗、预后改善[5-6]。

目前，国外报道DM伴发恶性肿瘤的可能危险因素有高龄、男性、皮肤溃疡或坏死、红细胞沉降率升高、C反应蛋白升高或血清抗转录中介因子1-γ（transcriptional intermediary factor 1-γ,TIF1-γ）抗体阳性等，而抗核抗体、关节炎和肺间质病变则可能是恶性肿瘤发生的 “负相关因素”[7-9]。但目前对CADM伴发恶性肿瘤的临床研究甚少，而国内对抗TIF1-γ 抗体阳性的DM和CADM研究更少，这与临床尚未开展该抗体的血清学检查有关。自2011年以来，本课题组实验室开展了DM和CADM患者血清肌炎抗体的检测，现对抗TIF1-γ抗体在临床诊断DM和CADM合并恶性肿瘤中的价值进行分析。

资料与方法

一、资料

选取2016年1月至2019年12月上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科病房收治的112例DM（符合Bohan和Peter的DM诊断标准[10]）和111例CADM患者（符合Sontheimer的CADM诊断标准[11]）。209例患者年龄在18岁以上，为成人DM和CADM，14例患者年龄在18岁以下，为青少年DM（juvenile DM,JDM）和CADM（juvenile CADM,JCADM）。采集上述患者完整的病例资料，并收集初诊时血清。本研究经上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

二、方法

1.抗TIF1-γ 抗体检测：DM和CADM患者初诊时，采用酶联免疫吸附测定检测患者血清中抗TIF1-γ 抗体（MESACUP抗TIF1-γ 来自日本MBL公司，Nagoya）的水平。

2.恶性肿瘤筛查：所有患者均行血清肿瘤标志物检查，同时进行鼻咽部CT、胸腹部和盆腔CT等影像学检查。如有可疑病灶，采用穿刺、活检等方式获取组织标本，以细胞学或组织病理学为确诊依据。

3.统计学处理：全部数据均用GraphPad Prism 7.0统计软件进行分析处理。采用χ2检验分别比较DM和CADM患者中恶性肿瘤与无肿瘤患者之间抗TIF1-γ 抗体的阳性率，同时比较抗TIF1-γ 抗体阳性与阴性患者之间的恶性肿瘤发生率。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、DM和CADM合并恶性肿瘤的情况

209例成人DM和CADM，包括107例DM，102例CADM，其中女性136例，男性73例；年龄为22～90岁，平均年龄为（51.5±16.0）岁；平均病程为（19.6±8.4）个月。14例JDM和JCADM，包括5例JDM，9例JCADM，其中女性9例，男性5例；年龄为4～18岁，平均年龄为（8.2±2.8）岁；平均病程为（9.5±1.3）个月。

成人DM和CADM中恶性肿瘤42例（35例DM，7例CADM），在本组209例患者中,恶性肿瘤发生率为20.6%,其中男性15例，女性27例。DM和CADM合并恶性肿瘤中占前3位的分别是鼻咽癌（8例，19.0%）、乳腺癌（6例，14.3%）和肺癌（6例，14.3%），其他恶性肿瘤包括胃癌、子宫内膜癌、肝癌、甲状腺癌、淋巴瘤、卵巢癌、肾癌、腮腺癌和食管癌等。

成人DM和CADM中恶性肿瘤患者的平均年龄为（58.0±12.9）岁，无肿瘤患者的平均年龄为（53.1±15.0）岁，差异无统计学意义（P=0.052）。成人DM和CADM伴恶性肿瘤患者中，男性15例，女性27例；无肿瘤成人DM和CADM患者中，男性58例，女性109例。

JDM和JCADM患者共14例（5例JDM,9例JCADM），无一例发生恶性肿瘤。

二、血清抗TIF1-γ 抗体在DM和CADM中的阳性率

成人DM和CADM患者中有74例血清抗TIF1-γ 抗体阳性（35.4%），其中男性24例，女性50例。成人DM患者中抗TIF1-γ 抗体阳性率为33.6%（36例），成人CADM患者中抗TIF1-γ 抗体阳性率为37.3%（38例），两者间差异无统计学意义。

5例JDM患者中无一例抗TIF1-γ 抗体阳性，9例JCADM患者中有3例抗TIF1-γ 抗体阳性，其中男性1例，女性2例。

三、血清抗TIF1-γ 抗体与DM或CADM合并恶性肿瘤的临床分析

抗TIF1-γ 抗体阳性成人DM患者中,罹患恶性肿瘤的百分比（26/36,72.2%）显著高于CADM（4/38,10.5%）（P<0.000 1）。36例抗TIF1-γ 抗体阳性的成人DM患者中伴恶性肿瘤者有26例，抗TIF1-γ 诊断DM的灵敏度为74.3%，特异度为86.1%，阳性预测值和阴性预测值分别为72.2%和87.3%。38例抗TIF1-γ 抗体阳性的成人CADM患者中伴恶性肿瘤4例，诊断灵敏度为57.1%，特异度为64.2%，阳性预测值和阴性预测值分别为10.5%和95.3%（见表1）。

成人DM中，伴恶性肿瘤患者抗TIF1-γ 抗体的阳性率（26/35,74.3%）显著高于无肿瘤患者（10/72,13.9%）（P<0.000 1）。抗TIF1-γ 抗体阳性DM患者的恶性肿瘤发生率（26/36,72.2%）显著高于阴性患者（9/71,12.7%）（P<0.000 1）。

成人CADM中，伴恶性肿瘤患者的抗TIF1-γ抗体阳性率（4/7）与无肿瘤患者（34/95，35.8%）之间差异无统计学意义（P=0.420）。抗TIF1-γ 抗体阳性CADM患者的恶性肿瘤发生率（4/38,10.5%）与阴性患者（3/64,4.7%）之间差异无统计学意义（P=0.420）。

讨论

合并肿瘤给DM和CADM的治疗带来困难，患者的5年生存率明显下降，是影响患者预后的重要因素。因此对DM合并恶性肿瘤应早发现、早诊断、早治疗，以改善患者的预后。然而，目前国内外对于肌炎患者筛查肿瘤的方法以及今后几年定期随访检测的频次都未达成共识。2006年，美国学者Targoff等[8]首次报道，血清抗TIF1-γ 抗体与DM合并恶性肿瘤密切相关。之后陆续有类似的报道，但研究样本均较小，尤其缺乏好发于东亚人群的DM和CADM数据，而该人群易伴恶性肿瘤，且研究采用的方法多为放射免疫法。本研究采用酶联免疫吸附测定检测血清抗TIF1-γ 抗体，探讨该抗体在DM和CADM患者血清中的分布状况，探讨早期筛查DM和CADM伴发恶性肿瘤的血清学方法。

表1 血清抗TIF1-γ 抗体与成人DM、CADM合并肿瘤的临床分析

一、DM和CADM合并恶性肿瘤

DM和CADM可合并多种类型的恶性肿瘤，累及全身各系统脏器，其中以实体瘤最常见，如卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、鼻咽癌等，部分患者可合并2种甚至2种以上的恶性肿瘤。Chen等[12]的研究显示，我国南方DM合并恶性肿瘤患者中，最常见的是鼻咽癌和卵巢癌，分别占35%和15%，DM合并的最常见的肿瘤组织病理类型是腺癌。从肿瘤的组织来源看，绝大部分肿瘤来源于上皮组织（约占90%以上），但也可见其他各种组织来源的肿瘤。本研究中鼻咽癌、乳腺癌和肺癌占DM和CADM合并恶性肿瘤的前三位。DM多为慢性起病，表现为对称性近端肌无力、肌肉疼痛。当患者出现急性起病且迅速发展的肌炎症状，提示其可能合并恶性肿瘤。年龄是DM和CADM伴发恶性肿瘤的重要影响因素，DM和CADM伴发恶性肿瘤患者大多为40岁以上，很少发生在18岁以下的青少年。有研究发现，DM伴发恶性肿瘤的2个独立危险因素分别是男性和发病年龄>45岁，其相对危险度分别为4.06和9.01[12]。

本研究中JDM和JCADM患者均不合并恶性肿瘤，样本量较小，因而JDM和JCADM与恶性肿瘤间的相关性还需要纳入更多的样本来验证。

二、抗TIF1-γ 抗体阳性的成人DM患者需要加强恶性肿瘤的筛查

DM和CADM合并恶性肿瘤的风险大，且预后较差。目前尚无DM和CADM患者肿瘤筛查的流程，一旦诊断DM和CADM后，由于患者对恶性肿瘤的恐惧，可能导致他们频繁进行肿瘤好发部位相关的影像学检查或者肿瘤标志物检测等筛查，而血清抗TIF1-γ 抗体可能早于血清肿瘤标志物和影像学表现而出现异常。最近有2项研究显示，多数患者DM和CADM的确诊时间与恶性肿瘤的确诊时间间隔较短，Ogawa-Momohara等[13]研究发现，观察者中仅有1例抗TIF1-γ 抗体阳性患者的恶性肿瘤在诊断DM 18个月之后被确诊。本研究发现，抗TIF1-γ 抗体阳性DM患者的恶性肿瘤发生率高，提示该抗体可能是成人DM患者发生恶性肿瘤的血清学标志物。因此，临床对于抗TIF1-γ 抗体阳性的成人DM患者需要加强恶性肿瘤筛查。

目前国内外尚无CADM伴恶性肿瘤患者中抗TIF1-γ 抗体的数据，而本研究中抗TIF1-γ 抗体阳性CADM患者的恶性肿瘤发生率不高。值得注意的是，本研究CADM患者中抗TIF1-γ 抗体诊断恶性肿瘤的灵敏度和特异度都不高，阳性预测值仅为10.5%，阴性预测值为95.3%，说明该抗体阳性的CADM患者其恶性肿瘤发生率很低，且阴性CADM患者一般不发生恶性肿瘤。此外，本课题组对3例DM合并卵巢癌的患者进行了随访，在接受了手术、化疗等治疗后，患者的血清抗TIF1-γ 抗体水平显著下降甚至转阴。结果提示抗TIF1-γ 抗体对成人DM合并恶性肿瘤有重要诊断价值，但其在肿瘤治疗随访中是否有监测价值还需要进一步研究。

三、TIF1-γ 及其抗体在DM合并肿瘤中作用的机制研究

研究证实，TIF1-γ 参与转录生长因子β 信号转导途径，与肿瘤发生密切相关[14]。目前认为，该抗体有2种亚型，一种亚型与成人DM恶性肿瘤的发生高度相关，而另一种亚型与JDM的皮肤溃疡、眶周水肿性紫红斑的发生高度相关，而与恶性肿瘤发生无关[15-16]。不伴恶性肿瘤而该抗体阳性患者的甲周点状出血显著，提示其可能与血管炎、微循环障碍有关[17]。抗TIF1-γ 抗体阳性DM者无论是否伴发恶性肿瘤均有乏力、肌酶升高等表现，但在随访期几乎不发生肺间质病变。因此推测该抗原主要在皮肤、肌肉以及恶性肿瘤中表达，而在肺组织中不表达或很少表达。目前成人合并恶性肿瘤的DM和CADM患者中TIF-γ 为何能成为主要的自身抗原尚不清楚。Gunawardena等[18]提出，抑制增殖细胞的TIF-γ 并联合有效的抗肿瘤治疗很重要。伴或不伴恶性肿瘤的成人DM和CADM患者血清中都有抗TIF1-γ 抗体，但该抗体累及不同的靶组织，因而导致不同的临床表现。

本研究中抗TIF1-γ 抗体与DM合并恶性肿瘤显著相关，TIF1-γ 可能是DM合并恶性肿瘤的血清学标志物。因此，检测血清中抗TIF1-γ 抗体可为DM合并恶性肿瘤的诊断提供重要的临床信息。本研究提示，血清抗TIF1-γ 抗体阳性的患者，在DM确诊时即使没有找到确诊恶性肿瘤影像学或病理学证据，仍应加强随访筛查，以求早期发现合并恶性肿瘤，早期诊断和治疗。