替罗非班治疗急性缺血性卒中安全性及有效性的Meta分析

张利军，惠 鑫，刘 基，王蒙恩，陈 旺，田大臣，王贤军

迅速恢复缺血脑组织的血流灌注是治疗AIS的关键环节，静脉给予重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)进行溶栓是目前唯一得到国际公认的 AIS药物疗法，但有严格的时间窗限制、颅内出血发生率高、再通率低[1]，因而在AIS的临床治疗应用中受到限制。传统口服抗血小板药物阿司匹林片和氯吡格雷是治疗缺血性卒中最常用抗血小板药物，但起效缓慢。替罗非班通过阻止血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合，可有效抑制血栓形成，已被广泛应用于急性冠脉综合征的临床治疗[2]。近年来也有一些研究结果显示，AIS患者应用替罗非班是安全的，具有潜在的有效性[3，4]。但有研究表明，替罗非班的治疗明显增加了AIS患者出血转化的风险[5]。替罗非班是否可以应用于AIS的治疗尚无定论，还需要进一步的临床证据加以证实。因此，本文通过对有关替罗非班治疗AIS疗效和安全性的国内外研究进行Meta分析，以期为替罗非班在AIS中的应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)研究类型：临床随机对照研究(RCT)或队列研究。(2)研究对象：年龄≥18岁AIS患者，不限性别、种族、国籍，缺血性卒中符合WHO诊断标准[6]，并经头颅CT/MRI排除脑出血。(3)干预措施：试验组：应用替罗非班的AIS患者，对照组：应用安慰剂或其他药物的AIS患者。不论是否行血管内治疗。(4)结局指标：结局指标可量化，包括90 d死亡率、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评估早期神经功能缺损改善情况、症状性颅内出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，slCH；NIHSS评分增加>4分)发生率及颅内出血转化率[7]、改良脑梗死溶栓分级(modified Thrombolysis in Cerebral Infarction Score，mTICI)评估24 h的血管再通率(mTICI≥2b)、改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评估90 d预后情况(mRS≥2)。

1.1.2 排除标准 (1)重复发表的研究。(2)研究对象为细胞组织或动物的研究。(3)纳入病例数<10例的研究。(4)无法完整提取结局指标等数据资料的研究。(5)描述性研究。(6)综述、荟萃分析。

1.2 文献检索 根据PRISMA原则[8]，利用计算机检索数据库(PubMed、EMBASE、Cochrane Library)从建库至2019年8月31日收录的以英文发表的替罗非班治疗AIS的RCT和队列研究，同时查阅纳入研究的参考文献。英文检索词为“Acute brain infarction” OR “Acute cerebral infarction” OR“Acute ischemic stroke” OR “Progressive ischemic stroke” AND “tirofiban” OR “tirofiban hydrochloride” OR “tirofiban hydrochloride monohydrate” OR “Agrastat”。

1.3 文献筛选及数据提取 首先，剔重后通过阅读文题和摘要剔除与研究明显不相关文献；然后，对可能纳入的文献进一步阅读全文。对是否纳入文献有分歧时，则协商解决或经由第3位评价员协助解决。对于数据缺失的文献，则联系作者获取完整数据资料。提取纳入文献的以下资料：(1)文题、第一作者、出版年份、国家或地区等一般资料。(2)研究对象的性别、年龄、样本量等基线资料及干预措施、随访时间、是否行血管内治疗等研究特征。(3)90 d死亡率、2～7 d NHISS评分、slCH发生率、颅内出血转化率、血管再通率(mTICI≥2b)、90 d的预后情况等结局指标。以上文献筛选及数据提取过程分别由2位评价员根据预先设立的标准独立完成。

1.4 质量评价 采用改良的Jadad 量表评价RCT以下4个方面：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、退出/失访[9]。总分7分，评分≥4分者为高质量文献。采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)评价队列研究以下3个方面8个条目：研究人群的选择、组间可比性、结果的测量[10]。总分9分，评分≥5分者为高质量文献。

1.5 统计分析方法 采用RevMan 5.3 软件进行统计分析。采用χ2检验同一结局指标的各研究间是否存在异质性，I2评估异质性的大小。若P>0.1且I2<50%，表明具有同质性，采用固定效应模型进行效应指标的统计分析；若P≤0.1且I2≤50%，表明存在异质性，则分析异质性的来源和可能的原因，采用随机效应模型进行效应指标的统计分析或仅描述性分析。二分类变量以相对危险度(RR)及其95%CI作为效应指标，连续性变量以均数差(MD)及其95%CI作为效应指标。检验水准为α=0.05。采用漏斗图评估偏倚风险。

2 结 果

2.1 文献检索结果与质量评价 初步检索后收集相关英文文献574篇，利用Endnote软件剔重74篇，经阅读文题和摘要剔除不相关文献454篇，通过进一步阅读全文剔除不符合排纳标准文献33篇，定性纳入文献13篇[3～5，11～20]。其中1篇文献数据不完整，联系作者获取完整数据，未得到回复而被剔除[20]，最终定量纳入文献12篇[3～5，11～19]。其中RCT 2篇[3，4]，Jadad评分均≥4分；回顾性队列研究4篇[11，16，18，19]，前瞻性队列研究6篇[5，12～15，17]，NOS评分均≥5分。本篇Meta分析筛选文献流程见图1，纳入研究的基线资料及质量评价结果汇总见表1。

表1 纳入12项临床研究的基线资料和质量评价

图1 文献检索流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 替罗非班治疗AIS的有效性分析

(1)对神经功能缺损评分(NHISS)的影响：有3项[15，16，19]研究提供了替罗非班治疗AIS 2～7 d NHISS评分的数据，共纳入364例患者。各研究间异质性检验结果显示不具有异质性(P=0.47，I2=0%)。固定效应模型的Meta分析结果显示，试验组的NHISS评分低于对照组(MD=-1.53，95%CI-2.98～-0.09，P=0.04)(见图2)。

图2 替罗非班组与对照组NHISS评分的比较

(2)对血管再通率的影响：有9项[5，11～16，18，19]研究提供了AIS患者应用替罗非班24 h后血管再通率的数据，共纳入1645例患者。各研究间异质性检验结果显示具有统计学同质性(P=0.61，I2=0%)。固定效应模型的Meta分析结果显示，试验组的血管再通率不优于对照组间(RR=1.01，95%CI0.95～1.06，P=0.84)(见图3)。

图3 替罗非班组与对照组24 h血管再通率的比较

(3)对90 d预后的影响：有10项[3，5，11，13～19]研究提供了AIS患者应用替罗非班 90 d mRS≤2分的数据，共纳入1842例患者。各研究间异质性检验结果显示不存在异质性(P=0.21，I2=25%)。固定效应模型的Meta分析结果显示，试验组的良好预后率明显高于对照组(RR=1.17，95%CI1.05～1.30，P=0.003)(见图4)。

图4 替罗非班组与对照组90 d预后的比较

2.2.2 替罗非班治疗AIS的安全性分析

(1)对sICH发生率的影响：纳入的12项[3～5，11～19]研究均提供了AIS患者应用替罗非班发生sICH的数据，共纳入2137例患者。各研究间异质性检验结果显示无统计学异质性(P=0.46，I2=0%)。固定效应模型的Meta分析结果显示，替罗非班的治疗未增加AIS患者sICH的发生(RR=0.93，95%CI0.70～1.25，P=0.64)(见图5)。

图5 替罗非班组与对照组症状性颅内出血率的比较

(2)对颅内出血发生率的影响：颅内出血即发生颅内出血转化，共有11项[3～5，11～13，15～19]研究提供了AIS患者应用替罗非班发生颅内出血的数据，共纳入2038例患者。各研究间异质性检验结果显示无统计学异质性(P=0.18，I2=28%)。固定效应模型的Meta分析结果显示，替罗非班的治疗未增加AIS患者颅内出血转化的发生风险(RR=0.89，95%CI0.77～1.03，P=0.11)(见图6)。

图6 替罗非班组与对照组颅内出血率的比较

(3)对90 d死亡率的影响：12项[3～5，11～19]研究均提供了AIS患者应用替罗非班90 d后出现死亡结局的数据，共纳入2137例患者。各研究间异质性检验结果显示不存在异质性(P=0.68，I2=0%)。固定效应模型的Meta分析结果显示，替罗非班显著降低了AIS患者90 d的死亡率(RR=0.79，95%CI0.65～0.97，P=0.02)(见图7)。

图7 替罗非班组与对照组90 d死亡率的比较

2.3 发表偏倚 各项结果的漏斗图显示，在总体效应可信限内，对称轴左右两侧各点散布对称，说明纳入研究存在发表偏倚的可能性较小。以症状性颅内出血率的漏斗图为例(见图8)。

图8 症状性颅内出血的漏斗图

3 讨 论

缺血性卒中是我国中老年人群的常见病和多发病，占全部脑卒中的70%左右[21，22]。随着我国人口老龄化的进展，缺血性卒中的发病率亦逐年增加，现已成为中国居民的首位死因[23]。尽管rt-PA静脉溶栓是AIS患者发病4.5 h内最有效的药物疗法[24]，但因院前转运、急诊检查、对静脉溶栓可能增加颅内出血风险的担心，仅有6%的患者接受溶栓治疗[25]。经静脉溶栓后，血管再通患者的再闭塞率为14%～34%[26]，这种再闭塞的主要原因为局部血栓和内皮损伤使血小板活化。传统口服抗血小板药物(阿司匹林和氯吡格雷)起效缓慢，经单一途径拮抗血小板聚集，对血小板的抑制作用不完全，因而不能有效阻止血栓的形成和生长。ARTIS 研究显示，阿司匹林未改善AIS患者的3 m预后，同时sICH发生率明显升高[27]。替罗非班是一种非肽类选择性血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，抑制血小板聚集的最终通路，阻断各种因素通过多种途径诱导的血栓形成过程，因而可能比传统抗血小板药物更有效。其半衰期短(约2 h)，停药4 h血小板功能即可恢复，出血时间恢复正常，因而可能比静脉应用rt-PA的安全性更高，而且适用时间窗更长。一项研究结果也表明，即使在延长的治疗时间窗内应用替罗非班，患者仍可获益，且颅内出血及sICH发生率并未增加[12]。

阿昔单抗、埃替非巴肽、替罗非班分别是目前国际上应用于临床的3类血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的代表性药物。与阿昔单抗、埃替非巴肽相比，替罗非班具有无免疫原性、不激活补体破坏血小板、价格低廉的特点，因而在我国广泛应用于临床。曾有Meta分析显示，阿昔单抗增加了AIS患者sICH的发生风险，而替罗非班对sICH发生率没有影响[28]。SATIS研究是一项安慰剂对照、多中心的随机对照试验，结果显示替罗非班组与对照组的sICH率无统计学差异，且随访5 m后发现对照组的死亡率更高[4]。本篇Meta分析结果亦表明替罗非班未增加AIS患者sICH、颅内出血转化率，并且降低了90 d的死亡率。但也有研究结果显示，替罗非班增加了AIS患者颅内出血、sICH及死亡率[5，20]。因此，在AIS的治疗中应用替罗非班是否安全需要大规模、多中心RCT进一步验证。

Luo等的研究结果显示，替罗非班可提高AIS患者的血管再通率[19]。但一些研究表明，替罗非班对近期血管再通没用明显影响[11，13]。本篇Meta分析显示，替罗非班未改善患者24 h的血管再通情况。可能与纳入研究中的样本主要是颅内大血管闭塞患者，需要给予机械取栓、球囊扩张等血管内治疗以实现血管再通。替罗非班可有效抑制血小板聚集、促进血管内皮的迁移及增殖，改善血管内皮功能[29]。对新鲜血栓有良好的溶解能力，防止血栓生长，抑制血小板活化过程中微血栓和微栓塞的发生，从而改善脑灌注[30]。因此，本研究结果显示替罗非班显著改善了患者2～7 d的神经功能缺损症状及90 d良好预后。

本篇Meta分析纳入的文献均为高质量文献，但亦存在以下的局限性。首先，只检索了公开发表的文献，可能存在选择性偏倚。第二，本篇Meta分析对纳入研究中静脉溶栓或机械取栓患者没有进行亚组分析。第三，各试验组应用替罗非班的剂量及途径不同，且对照组应用的药物也不一致(安慰剂或阿司匹林)，有可能对结果产生影响。第四，纳入的文献中仅有1篇文献的随访时间是27 m，因此替罗非班在AIS治疗中的长期影响有待进一步研究。

综上所述，替罗非班在AIS的治疗是安全的，能明显降低患者90 d死亡率，改善早期神经功能缺损症状及90 d良好预后，但未改善治疗24 h的血管再灌注情况。为进一步验证替罗非班治疗AIS的疗效和安全性，期待开展更多的大规模多中心、更长随访时间的随机对照试验。