西罗莫司治疗儿童结节性硬化症合并癫痫的临床研究

祝雪芬 陈泽 华虞 郭胜

[摘要] 目的 探討西罗莫司治疗儿童结节性硬化症合并癫痫的疗效及安全性。 方法 选取2015年5月～2018年6月于我院确诊的结节性硬化症合并癫痫患儿144例，随机分为实验组和对照组各72例，实验终末最后入组106例，其中实验组58例，对照组48例，实验组予西罗莫司联合抗癫痫药物治疗，对照组予常规抗癫痫药物治疗。观察两组治疗24周、48周后的临床疗效，观察西罗莫司的不良反应及安全性。 结果 治疗24周、48周后实验组总有效率分别为70.69%、79.31%，脑电图好转率分别为72.41%、77.59%;对照组总有效率分别为33.33%、52.08%，脑电图好转率分别为37.50%、47.92%，差异有统计学意义（P<0.05）。实验组的口腔溃疡发生率相对较高，两组患者的其他不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 西罗莫司治疗儿童结节性硬化症合并癫痫具有良好的临床疗效，且安全性好，不良反应少。

[关键字] 西罗莫司;儿童结节性硬化症;癫痫;临床疗效

[中图分类号] R725.9          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）15-0062-04

Clinical study of sirolimus in children with tuberous sclerosis complicated with epilepsy

ZHU Xuefen   CHEN Zehua   YU Guosheng   LIU Zhanli

Department of Pediatrics， Hangzhou First People's Hospital， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine，  Hangzhou   310006， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of sirolimus in the treatment of tuberous sclerosis complicated with epilepsy in children. Methods A total of 144 children with tuberous sclerosis and epilepsy diagnosed in our hospital from May 2015 to June 2018 were randomly divided into the study group and the control group， with 72 cases in each group. At the end of the study， 106 cases were included， with 58 cases in the study group and 48 cases in the control group. The study group was given sirolimus combined with antiepileptic drugs， and the control group was given conventional antiepileptic drugs. The clinical efficacy of the two groups after 24 weeks and 48 weeks of treatment， the adverse reactions and safety of sirolimus were compared between the two groups. Results After 24 weeks and 48 weeks of treatment， the total effective rate in the study group was 70.69% and 79.31%， respectively， and the EEG improvement rates were 72.41% and 77.59%， respectively; while the total effective rate in the control group was 33.33% and 52.08%， respectively， and the EEG improvement rates were 37.50% and 47.92%， respectively， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The incidence of oral ulcers in the study group was relatively high， and there was no significant difference in the incidence of other adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Sirolimus has remarkable efficacy in treating tuberous sclerosis complicated with epilepsy in children， and has higher safety and fewer adverse reactions.

[Key words] Sirolimus; Childhood tuberous sclerosis; Epilepsy; Clinical efficacy

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种任何年龄均可发病、多个器官系统损害的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征。婴幼儿和儿童期的主要临床特征包括典型的皮肤病变、癫痫发作以及心脏、大脑、肾脏错构瘤等[1-2]。其中，癫痫发作是导致儿童严重脑损伤及智力障碍的主要病因之一[3]。本病的主要发病机制为TSC1或TSC2基因突变，导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路功能异常[4-5]。西罗莫司作为mTOR通路的免疫抑制剂，目前用于TSC合并癫痫的治疗，具有减小TSC病变结节大小，改善皮肤症状，减少癫痫发作等良好的临床效果[6-8]。但目前国内对西罗莫司治疗TSC的临床研究和经验不多，此外，西罗莫司在14岁以下儿童中的安全性和疗效尚不明确。因此，研究西罗莫司治疗儿童TSC并发癫痫的疗效和安全性非常重要。本文现就我院儿童结节性硬化症诊治中心2015～2018年确诊的106例儿童TSC患者的对比研究分析如下，以期评价西罗莫司治疗儿童TSC并发癫痫的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年5月～2018年6月于我院儿童结节性硬化症诊治中心确诊TSC合并癫痫患者144例，按随机数字表法随机分为实验组和对照组各72例，试验终末脱落及剔除38例，最终随访至48周的患者106例，其中男68例，女38例。其中实验组58例，男37例，女21例，年龄2月～13岁，中位数年龄5岁4月，TSC1基因突变 20例，TSC2基因突变 38例。对照组48例，男31例，女17例，年龄2月～13岁，中位数年龄5岁4月，TSC1基因突变18例，TSC2基因突变30例。两组研究对象在性别、年龄等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。TSC诊断标准符合亚太TSC管理指南的诊断标准[9];癫痫发作分类按照1989年ILAE的癫痫和癫痫综合征分类进行癫痫分类。排除标准：患有严重的心、肝、肾功能不全、造血系统疾病、自身免疫性疾病或严重感染性疾病患者。本研究经我院伦理委员会审核通过，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 病史采集  由我院小儿神经内科TSC专病医师向家属或法定监护人采集患者的详细信息，认真填写TSC疾病情况调查表，包括患者姓名，性别，年龄，现病史，既往史，家族史，发育情况，癫痫发作类型及癫痫发作次数，服用抗癫痫药物的名称及剂量。

1.2.2 治疗方法  依据亚太TSC管理指南[9]，试验开始前对所有患者进行血常规、肝肾功能、脑电图（视频或动态）、头颅CT或MRI、腹部B超、心脏超声、眼底检查、胸部X线片以及精神运动发育评估等检查。实验组在常规抗癫痫药物基础上加用西罗莫司胶囊（国药准字H20100079，商品名：宜欣可，规格0.5 mg×20粒/盒，华北制药股份有限公司）口服，起始剂量为1 mg/（m2·d），每日1次，定期监测血药浓度，逐步增至血药浓度5～10 ng/mL。对照组予常规抗癫痫药物治疗，其中，局灶性发作以及局灶性继发全面性强直-阵挛首选奥卡西平和卡马西平，全面性发作首选丙戊酸钠和拉莫三嗪，婴儿痉挛首选促肾上腺皮质激素和氨己烯酸。西罗莫司应用前经患者家属或法定监护人同意，并签订西罗莫司治疗同意书。

1.3 观察指标

在治疗开始前、治疗24周、治疗48周，详细记录随访间癫痫发作次数并观察记录药物的不良反应及毒副作用，依据指南要求定期复查患者的血常规、肝肾功能、电解质、西罗莫司血药浓度、脑电图（动态或视频）、头颅CT或MRI、腹部B超、眼底检查、胸片、精神运动发育情况。

1.4 疗效评价

综合患者TSC临床表现改善情况和癫痫治疗效果进行整体评价，评价标准如下[10]：显效，即癫痫症状基本消失，癫痫发作频率减少≥75%，脑电图复查恢复正常，皮肤病损恢复正常;有效，即癫痫症状得到有效控制，癫痫发作频率减少≥50%，脑电图异常放电明显减少，皮肤状况得到改善;无效，皮肤病损无变化癫痫日发作次数增加，癫痫发作频率增加>50%。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

应用SPSS19.0统计软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料用构成比表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 兩组患者治疗效果比较

治疗24周、48周后实验组总有效率均高于对照组，实验组临床疗效高于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者脑电图改善情况比较

治疗24周、48周时，实验组脑电图改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者不良反应和安全性比较

本研究随访周期内，实验组58例患者中，4例（6.90%）出现一过性谷丙转氨酶轻度升高，2周后复查肝功能恢复正常，7例（12.07%）出现急性上呼吸道感染，10例（17.24%）出现口腔溃疡。对照组48例患儿中，3例（6.25%）出现一过性谷丙转氨酶轻度升高，2周后复查肝功能恢复正常，5例（10.42%）患儿出现胃肠道反应，6例（12.50%）患者出现乏力。两组患儿在治疗随访期间，血常规、肝功能、血脂及电解质均无明显异常，两组患儿不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），结果提示，在合理的治疗剂量内，TSC患儿服用西罗莫司具有良好的安全性和耐受性。

3 讨论

结节性硬化症是一种婴幼儿时期起病的累及多系统的神经皮肤综合征罕见病，其神经系统突出临床表现包括癫痫、认知损害及孤独症谱系疾病[11]。由于本病早期症状不典型，不易识别，易漏诊和误诊，如长期得不到有效治疗和干预，后期可导致严重神经心理损害及神经系统后遗症，加重了患儿及家庭的经济和心理负担[12-13]。因此，早期识别结节性硬化症的临床特征，发病早期给予合理治疗和干预有助于改善TSC患者的临床症状，改善患者预后，降低神经系统损害和致残率。

结节性硬化症发病率约为1/6000～1/10000活产婴儿[2，7，14]。目前研究证实，TSC致病基因包括TSC1基因和TSC2基因。正常生理情况下，TSC1基因编码错构瘤蛋白（hamartin），TSC2基因编码马铃薯蛋白（tuberin），二者形成Hamartin/tuberin复合物，对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路发挥负向调控作用，参与细胞的生长、增殖、分化的调控，该复合物也是机体肿瘤生长调控的重要靶点[11，12]。此外，在中枢神经系统中，mTOR信号通路可调控神经元发育及突触可塑性，影响学习和记忆的形成，mTOR可通过促进蛋白质合成，参与应激性脑损伤后新的神经的修复。病理状态下，TSC1/TSC2基因发生突变，其编码的蛋白功能异常或合成障碍，上述复合物解离，对mTOR通路的负向调节功能丧失，mTOR通路激活，最终导致TSC患者多个脏器细胞异常增生而产生错构瘤[15]。

此外，目前的研究发现，结节性硬化症患者癫痫的患病率高达60%～70%，这与本文中心前期的研究结果基本一致[6，11，16]。目前认为TSC1/TSC2基因突变，可导致mTOR通路过度活化，大脑星形胶质细胞谷氨酸摄取异常、GABA能中间神经元破坏、神经元移行障碍、神经元树突分支异常，最终导致神经元兴奋-抑制失衡，癫痫甚至癫痫持续状态发生[16]。此外，mTOR信号通路异常激活，大脑局灶性皮质发育异常亦是导致结节性硬化症合并难治性癫痫的发病原因[17-18]。

西罗莫司为mTOR通路特异性抑制剂，是从吸水性链霉菌提取到的一种大环内酯类化合物，具有抗真菌和免疫抑制作用，近年来其良好的抗肿瘤和抗癫痫的作用也逐步受到重视。目前的研究发现，西罗莫司治疗结节性硬化症合并癫痫具有较好的疗效[14]，西罗莫司作为mTOR通路抑制剂，可通过抑制大脑神经元凋亡、星形胶质细胞增生、苔藓样纤维出芽和兴奋性神经递质受体过度表达、抗炎效应等多种机制而发挥抗癫痫效应[18-20]。

目前的研究表明，西罗莫司可明显缓解和改善TSC 患者的临床症状，这将极大地改善这一难治性罕见病的临床效果和远期预后[21-23]。但由于西罗莫司用于 TSC的治疗窗狭窄，且该药在儿童体内代谢过程存在较大的个体差异，导致相同剂量下血药浓度或药-时曲线下面积变异波动过大，从而可能造成临床疗效不佳或毒副反应加大[22]。目前国内对西罗莫司在儿童结节性硬化症合并癫痫治疗长期的临床疗效和安全性研究尚少。因此，积极开展西罗莫司治疗儿童TSC合并癫痫的药物疗效和安全性研究尤为必要。Wataya-Kaneda等[24]通过临床研究发现，TSC患者给予西罗莫司口服和软膏外涂皮肤病损处，可以明显缩小TSC面部血管纤维瘤和缩小皮肤病变大小，本试验也发现，部分患者皮肤病损改善非常明显，而大部分TSC患者颅脑内皮层下结节和室管膜下结节治疗前后对比病灶变化均明显缩小，此结果与国外的研究结果基本一致[20]。国内有研究者等[19]通过对52例TSC患者合并癫痫的西罗莫司治疗随访研究证实，西罗莫司可以明显减少TSC患者的癫痫发作频率，随访48周时的总有效率为74.19%，本研究的实验结果与其基本一致。此外，本研究中实验组西罗莫司血药浓度维持在5～10 ng/mL，大部分TSC患者的癲痫发作可得到良好的控制，少部分患者血药浓度维持在10～18 ng/ mL，方能获得良好的癫痫无发作率，随访无明显肝肾功能、血电解质的不良反应，提示儿童TSC患者用药时要重视西罗莫司用药剂量的个体化。

综上所述，西罗莫司治疗儿童结节性硬化症合并癫痫具有良好的疗效和安全性，总有效率明显高于对照组，可以显著减低癫痫发作率，要密切关注儿童TSC患者用药的个体化。

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（收稿日期：2020-02-25）