替诺福韦在慢性乙型肝炎经治患者中的应用优势

文.郑嵘炅 鲁晓擘（新疆医科大学第一附属医院）

目前国内用于抗乙型肝炎病毒（HBV）感染的核苷（酸）类似物主要有替诺福韦（TDF）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（Ldt）、阿德福韦酯（ADV）、拉米夫定（LAM），其中替诺福韦和恩替卡韦因可快速强效抑制乙型肝炎病毒复制、耐药率低以及不良反应发生率低，被各国肝病学会指南推荐为治疗慢性乙型肝炎（CHB）的一线药物。替诺福韦被推荐首选用于替比夫定或拉米夫定应答欠佳或者耐药的经治患者的挽救治疗。

2015年WHO慢性HBV感染预防、关怀和治疗指南建议： 对于确诊或怀疑对拉米夫定、ETV、ADV或替比夫定耐药（如有既往用药史或原发无应答）的患者, 推荐改用TDF。2015年我国慢乙肝防治指南建议：对于已经开始服用LAM或LdT的患者，如果治疗24周后病毒定量＞300拷贝/mL，改用TDF或加用ADV治疗。2017年EASL临床实践指南明确不推荐LAM、ADV和LdT治疗初治CHB患者。2018年AASLD慢乙肝指南建议：非首选药物拉米夫定或替比夫定治疗期间出现病毒学突破的患者，换用或加用TAF或TDF。非首选药物阿德福韦治疗期间出现病毒学突破的患者，换用或加用ETV、TAF或TDF。

一、TDF 在拉米夫定经治患者中的应用

对于出现LAM耐药的患者，既往常选择联合阿德福韦酯进行挽救治疗，可以有效抑制对大多数耐药患者体内的病毒复制，但存在以下问题：1、HBV DNA高水平复制的CHB患者抗病毒作用起效较慢，需要48周的观察期；2、长期用药有增加肾脏损害风险（主要为阿德福韦酯副作用）；3、对于有生育要求的育龄期妇女，阿德福韦酯不能作为阻断药物。

对于LAM耐药的患者，给予替诺福韦抗病毒治疗比联合用药存在如下优势：1、可以尽快抑制病毒在患者体内复制，抗病毒起效时间远远短于“双贺”方案（拉米夫定联合阿德福韦酯），可以尽快减轻肝内炎症反应，降低进展至肝衰竭、肝硬化风险；2、研究结果显示，替诺福韦单药治疗可以较好地治疗耐药患者；3、替诺福韦单药比拉米夫定联合阿德福韦酯治疗方案，具有更好的经济优势，药物性价比更高；4、被美国FDA批准为妊娠期间安全程度的B类药物，可用于孕妇母婴阻断，解决了拉米夫定耐药患者无药可用的难题；5、替诺福韦发生肾脏的损害的风险远低于阿德福韦，长期用药安全性优于阿德福韦酯。对于拉米夫定耐药的患者单用替诺福韦要远远优于拉米夫定联合阿德福韦酯的两联方案，对于拉米夫定耐药的经治患者应首选替诺福韦。

二、TDF在替比夫定经治患者中的应用

替比夫定耐药的患者，既往的挽救方案为联合阿德福韦酯进行治疗，但抗病毒疗效欠佳。替比夫定不良反映高，临床研究显示：治疗52周和104周时发生肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5%和12.9%。治疗2年肌病的发生率为0.3%～0.88%；治疗4年肌肉相关不良事件报告总数为4%，其中肌痛3%，肌炎1%。目前已推荐TDF为替比夫定经治患者的首选替换药物。

三、TDF耐药发生率较低

核苷（酸）类似物只能抑制病毒复制，随着用药时间的延长出现耐药的风险也随之越大。但尚无明确的TDF临床耐药报道。CHB患者应用TDF治疗8年, 未检测到TDF耐药发生。对LAM、ADV或ETV耐药或应答不佳等NA经治患者转换至TDF治疗, 均未检测到TDF耐药发生。

对其他核苷（酸）类似物（恩替卡韦、拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯）单药耐药甚至多重耐药的CHB患者应用TDF单药治疗, 可获得满意的抗病毒效果，并且没有观察到治疗诱发的TDF耐药。

四、TDF长期治疗的安全性良好

患者长期使用核苷（酸）类似物治疗还应警惕不良反应的发生，替比夫定主要发生肌炎/横纹肌溶解、乳酸酸中毒，拉米夫定最常见的不良反应为乳酸酸中毒。替诺福韦在长期治疗过程中，2.2%的患者发生血肌酐升高 ≥0.5 mg/dL，1%的患者发生肌酐清除率低于50 mL/min，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生，目前的数据显示使用TDF长期治疗安全性良好。