载药微球经导管动脉化疗栓塞治疗肝癌的安全性分析

王玥珵

(河南科技大学第一附属医院超声科，河南省洛阳市 471000)

肝细胞肝癌是临床常见的肝脏原发性恶性肿瘤，发病率和致死率较高，肝脏移植、外科手术切除、消融术等是该病的根治方法。由于早期症状不明显，大多数肝癌患者确诊时已是中晚期，错失最佳根治时机。经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)常用于治疗无手术指征的原发性肝癌患者，其包括传统TACE、载药微球TACE和放射性微球TACE三种类型[1-2]。传统TACE的临床应用历史悠久，常用栓塞剂为碘化油-抗肿瘤药物混合乳剂，但由于治疗方案不统一，限制了其作为肝癌治疗的标准疗法。近年来，随着载体研发的深入，载药微球TACE被广泛应用。新型血管栓塞材料载药微球通过缓慢释放抗肿瘤药物，提高了局部浓度和作用效果[3-4]。为研究载药微球TACE在肝癌患者治疗中的应用效果，本文将TACE治疗的患者作为研究对象。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2016年7月至2017年7月在我院行TACE治疗的126例肝癌患者按照双色球法分为对照组和观察组，各63例。入选标准：符合原发性肝癌诊断标准[4]；无手术切除指征。排除标准：合并其他原发性肿瘤；肝外转移；精神障碍；依从性较差；妊娠或哺乳期；凝血功能严重障碍。本研究已获得我院医学伦理委员会审核批准。对照组男41例，女22例；年龄41～67(58.73±8.17)岁；肿瘤直径3～8(4.61±0.13)cm；Child-Pugh分级：A级57例，B级6例。观察组男42例，女21例；年龄42～67(58.81±8.09)岁；肿瘤直径4～9(4.55±0.19)cm；Child-Pugh分级：A级56例，B级7例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 (1)对照组给予传统TACE治疗，装载40～60 mg多柔比星的传统碘化油混合乳剂5～10 mL，注入明胶海绵栓塞。(2)观察组给予载药微球TACE治疗，用20 mL注射器将载药微球及0.9%氯化钠注射液抽出，待载药微球沉淀后，用10 mL注射器将上清液抽出。抽取3 mL 5%葡萄糖水溶解50 mg多柔比星，将微球和化疗药物混合后，经摇匀、倒置等连续操作后，加入对比剂，摇匀，静置5 min后使用。

1.3 观察指标 根据修改后实体肿瘤疗效评价标准[5]，将肝癌患者的治疗效果分为完全缓解(动态增强CT无瘤内动脉增强征象)、部分缓解(肿瘤病变区直径降低≥30%)、病情稳定(肿瘤病变区直径增加≥20%)和病情进展(不符合上述标准的其他情况)四个等级。肝功能指标：术前和术后1周的总胆红素(total Bilirubin,TBIL)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)。记录两组不良反应情况，包括恶心呕吐、纳差、发热、腹胀等。

1.4 统计学分析 用SPSS 21.0统计学软件分析数据，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较用t检验；计数资料用例数和百分率[n(%)]表示，组间比较用χ2检验，等级资料比较用秩和检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 观察组患者治疗效果明显优于对照组，差异有统计学意义(u=4.289，P<0.001)。见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较 [n(%)]

2.2 肝功能指标比较 术前，两组患者TBIL、ALT、AST和PT水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。术后1周，两组TBIL、ALT、AST和PT水平均升高，观察组TBIL和ALT水平均低于对照组，AST和PT水平均高于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者手术前后肝功能指标水平比较 (x±s)

续表2

2.3 术后不良反应和生存情况分析 术后3个月，两组患者生存率差异无统计学意义(P>0.05)。术后12个月，观察组生存率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组术后不良反应总发生率(4.76%)明显低于对照组(15.87%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者术后不良反应和生存情况比较 [n(%)]

3 讨 论

TACE是外科手术无法切除的中晚期肝癌患者的首选治疗方法，作用机理在于利用栓塞剂将肝癌细胞的血供阻断，从而使肝癌细胞缺血坏死。临床实践及多项相关研究显示[6-7]，传统TACE采用的混合给药方式，易使化疗药物进入全身循环系统，不仅降低局部治疗效果，而且会增加全身不良反应。因此，TACE治疗目标在于最大程度提高治疗效果，同时减少不良反应。建立在传统TACE基础之上的载药微球TACE作为一种新型局部给药方法应运而生，其以载药栓塞微球为媒介，通过缓慢释放局部高浓度化疗药物，延长药物对肝癌细胞作用时间，从而减少化疗药物向全身循环系统的渗透，降低血药浓度，提高安全性[8-9]。

载药栓塞微球是一种特殊的给药方式，将化疗药物包裹或吸附到某种高分子材料中，制成球形或类球形颗粒，不仅能避免药物受到破坏，而且与组织细胞具有较好的亲和力，从而促进与细胞的融合。DC Bead、HepaSphere是国外上市较早研究较深入的，CalliSpheres则是国产的载药栓塞微球，虽上市晚，但其与DC Bead具有相同的聚乙烯醇核心材料，原理为正离子交换，通过微球上带负电荷的有机小分子基团，吸附带正电荷抗肿瘤药物[10]。同时，CalliSpheres载药微球具有可变球形设计、核心材料不可降解、栓塞时间长、载药量大等优势。本研究中，载药微球TACE治疗的患者病情缓解率(82.54%)和疾病控制率(95.24%)均明显高于传统TACE治疗患者，提示载药微球TACE具有较理想的治疗效果。分析远期疗效，载药微球TACE治疗的患者术后12个月的生存率(50.79%)明显高于传统TACE治疗患者(31.75%)。

通过分析患者TBIL、ALT、AST和PT等肝功能指标，对肝癌患者的治疗效果进行客观评价。TBIL测定是肝、胆功能检查中的一项重要检测项目。ALT主要存在于各种细胞中，特别是肝细胞中，是急性肝细胞损害的敏感标志[11-12]。肝细胞受到损害时，凝血因子合成减少，发生凝血功能障碍，PT是常用的凝血指标。结果显示，术后1周，两种方案治疗的患者TBIL、ALT、AST和PT水平均升高，载药微球TACE治疗的患者TBIL和ALT水平较低，AST和PT水平较高。进一步分析用药安全性，结果显示，载药微球TACE治疗的患者术后不良反应总发生率(4.76%)较低。

综上所述，载药微球TACE可显著提高肝癌患者近期疗效和远期生存率，改善肝功能，提高治疗安全性。