危重症流行性感冒16例的临床特征与治疗

张 莹， 吉程程， 王永刚， 邵艳玲， 牟劲松

流行性感冒（流感）是由流感病毒引起的急 性呼吸道传染病，传播迅速，人群普遍易感[1]。少数危重症患者病情进展迅速，常因呼吸衰竭、脓毒症休克和/或多脏器功能衰竭等原因死亡，给家庭和社会带来沉重的负担。现将中国人民解放军总医院第五医学中心重症医学科收治的16例危重症流感患者救治情况作一总结，旨在探讨其临床特征、发展规律及对该类危重症患者综合救治的有效方法。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2017年2月－2019年2月本中心重症医学科收治的16例危重症流感患者的临床资料。诊断标准依据我国国家卫生健康委员会制定的流感诊疗方案[1]。临床诊断：出现流感相关症状，并且有流行病学证据或流感病毒快速检测抗原阳性。确诊：流感病毒培养/核酸检测阳性。危重症病例诊断标准为出现以下情况之一：①呼吸衰竭；②急性坏死性脑病；③脓毒性休克；④多器官功能不全；⑤出现其他需进行监护治疗的严重情况。16例患者临床资料完整，需要重症监护治疗，其中甲型流感（甲流）14例，乙型流感（乙流）1例，甲流合并乙流1例。所有病例均经甲流、乙流病毒核酸检测确诊。

1.2 流行病学调查

16例患者均在流感高发季节发病，其中有明确流感患者接触史2例，另14例患者无明确流感患者接触史。

1.3 观测指标

收集并观察患者生命体征（包括体温、心率、血压、呼吸）变化及临床症状、体征，入科时常规行血、尿、粪常规，肝肾功能，电解质及心肌酶谱，血气分析检查。每日监测血常规、血气分析变化，定期复查肝肾功能、X线胸片等。使用日本Olympus AU 5400全自动生物化学检测仪进行生化指标检测，血气分析使用美国IL GEM 3500全自动血气分析仪，根据患者病情变化在床旁随时监测[2]。影像学结果由两位经验丰富的影像学医师进行重新判读。记录患者入院24 h急性生理与慢性健康（APACHE Ⅱ）评分、实验室检查、影像学检查、并发症及其他病原微生物（细菌、真菌等）感染情况、治疗方案及转归。根据患者转归情况分为痊愈组和死亡组，痊愈组患者予门诊或电话随访，并比较两组患者的基本情况、入院时生命体征、各项化验检查指标、抗病毒药物使用情况等。

1.4 诊断标准

重症肺炎的诊断标准，参照2016年中华医学会呼吸病学分会制定的诊断标准[3]，2项主要标准：① 需要气管插管行呼吸机辅助通气治疗；② 脓毒性休克经过积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗。6项次要标准：① 呼吸频率 ≥30 次 / min；② 氧合指数≤250 mmHg；③多肺叶浸润；④ 意识障碍和/或定向力障碍；⑤血尿素氮≥7.14 mmol/L；⑥ 收缩压＜90 mmHg。符合1项主要标准或≥3项次要标准可诊断为重症肺炎。

血流感染诊断标准，根据我国2001年卫生部《医院感染诊断标准（试行）》[4]，体温＞38 ℃或＜36 ℃，可伴有寒战，合并下列情况之一：① 有入侵门户或迁移灶；② 有全身中毒症状而未找到明显感染灶；③ 有无其他原因可解释的皮疹或出血点、肝脾肿大、血液中性粒细胞增多伴有核左移；④ 收缩压＜90 mmHg或较其基线值下降 ≥40 mmHg；⑤ 血培养分离出病原微生物或血液中检测到病原体的抗原物质。

侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）诊断标准，采用中华医学会重症医学分会制定的《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）》真菌感染的诊断标准[5]，即：① 确诊，指患者在活检或尸检组织中或正常部位标本无菌培养获得真菌感染的组织学或微生物学证据；② 临床诊断，指具有真菌感染的危险因素，存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据或2项次要临床特征（近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现，呼吸道分泌物或影像学提示感染；具有腹膜炎的症状或体征，腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常；具有尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状，尿液生化检查及尿沉渣细胞数异常），并同时具有至少1项微生物学检查阳性（气道分泌物直接镜检或细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；无导尿管下连续2份尿培养呈酵母阳性，直接导尿术获得的尿培养酵母阳性；胸、腹、盆腔、脑室等引流管留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性）；③ 拟诊，指具有真菌感染的危险因素，具有至少1项微生物学检查阳性，或者存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据或2项次要临床特征。

1.5 统计学处理

用SPSS 23.0软件进行统计学处理。因样本量较小，计量资料组间比较采用秩和检验，结果用中位数（四分位数）表示，即M（P25，P75）。计数资料用例数（百分率）表示，组间比较用确切概率计算法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

16例患者男8例，女8例。年龄36～105岁，年龄中位数为73.0（64.0，85.8）岁，其中老年人（年龄＞60岁）13例，占81.2%。16例患者均为危重症流感确诊病例，14例患者合并至少1种慢性基础疾病，其中合并5种慢性基础疾病者3例，4种慢性基础疾病者4例，3种慢性基础疾病2例，2种慢性基础疾病3例，1种慢性基础疾病2例。合并慢性基础疾病种类：高血压8例（50.0%），糖尿病8例（50.0%），冠心病7例（43.8%），心房颤动4例（25.0%），慢性肾脏疾病3例（18.8%），癌症3例（18.8%）（肺癌2例，前列腺癌1例），慢性支气管炎2例（12.5%），脑梗死2例（12.5%），精神心理障碍2例（12.5%），多发性骨髓瘤1例（6.2%），类风湿关节炎1例（6.2%），甲状腺功能减退1 例（6.2%），贫血1例（6.2%）。16例患者重症监护室住院时间中位数为8.0（3.8，15.8）d，入重症监护室24 h APACHE Ⅱ评分19.5 （14.0，27.8）分，入院时所有患者均诊断重症肺炎，需要呼吸机支持的患者14例。

2.2 初发病时的主要症状

发热16例（100%），咳嗽伴咯痰15例（93.8%），胸闷、憋气8例（50.0%），意识障碍3例（18.8%），呼吸困难2例（12.5%），呕血2例（12.5%），乏力2例（12.5%），呕吐1例（6.2%）。

2.3 胸部影像学特点

16例患者入院后均进行至少1次胸部CT检查，多表现为单侧或双肺散在斑片状/结节样高密度影，共同特点为累及下肺、胸膜下为主，变化快。

2.4 病原学检查

16例患者中9例甲型H1N1流感病毒核酸阳性，5例甲流病毒M基因阳性，1例乙流病毒核酸检测阳性，1例甲流病毒M基因阳性合并乙流病毒核酸检测阳性。11例细菌/真菌培养结果阳性，5例培养阴性。11例中1例反复痰培养为广泛耐药鲍曼不动杆菌和白念珠菌，血中亦培养出广泛耐药鲍曼不动杆菌；1例痰和血中均培养出肺炎克雷伯菌，考虑为同一菌株；1例痰和支气管肺泡灌洗液（BALF）反复培养为广泛耐药鲍曼不动杆菌和黑曲霉，血培养为人葡萄球菌（仅1次，考虑污染）；1例痰和BALF反复培养为广泛耐药鲍曼不动杆菌，青霉（仅1次，考虑定植）；1例痰和BALF反复培养为烟曲霉和嗜麦芽窄食单胞菌；1例痰和BALF反复培养为烟曲霉；1例痰中反复培养为白念珠菌；1例痰和BALF反复培养为嗜麦芽窄食单胞菌（结合临床，考虑定植）；2例血培养分别为表皮葡萄球菌和人葡萄球菌（结合临床考虑污染）；1例痰和BALF反复培养为多重耐药鲍曼不动杆菌，BALF中培养出白念珠菌（仅1 次），均考虑为定植。

2.5 防控和治疗

2.5.1 感染防控 所有医护人员均经过专门的培训，在接诊及收治过程中严格按照接诊流程、规范进行，对疑似流感患者进行单间隔离并报告；治疗过程中严格遵循防护用品穿脱程序、手卫生规范及消毒隔离要求，无医务人员感染流感相关事件，亦无流感病毒的院内传播和感染。

2.5.2 抗病毒治疗 16例流感患者在诊断流感当日即给予奥司他韦75 mg，1次/12 h口服抗病毒治疗，疗程6.5（3.5，9.5）d，痊愈组（9例）抗病毒疗程7.0（5.5，11.0）d，死亡组（7例）抗病毒疗程3.0（3.0，10.0）d，两组差异无统计学意义（P=0.210）；从发病至使用抗病毒药物间隔3.0（1.0，6.0）d，痊愈组间隔3.0（1.0，4.5）d开始使用抗病毒药物，死亡组间隔4.0（1.0，7.0）d开始使用抗病毒药物，两组差异无统计学意义（P=0.408）。

2.5.3 抗菌治疗 所有患者均考虑合并肺部细菌感染，2例血流感染（血中分别培养出鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌），在抗病毒的基础上联合使用1种及以上的广谱抗菌药物。所用抗菌药物包括喹诺酮类（莫西沙星、左氧氟沙星）、青霉素类 +酶抑制剂（哌拉西林-他唑巴坦）、头孢菌素类+酶抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦）、碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南-西司他丁钠）、糖肽类（万古霉素、替考拉宁）、四环素类（替加环素）、唑烷酮类（利奈唑胺）。16例患者中11例患者考虑合并肺部IFI，其中拟诊6例，临床诊断5例，加用抗真菌药物，包括三唑类（氟康唑、伏立康唑）、多烯类（两性霉素B脂质体）、棘白菌素类（卡泊芬净）。

2.5.4 有创操作 16例患者中有14例接受至少1种有创操作及治疗。其中经口气管插管接呼吸机辅助呼吸14例（1例气管插管后气管切开），中心静脉置管14例，电子纤维支气管镜检查及治疗16例次，床旁持续肾替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）6例、脉搏指示连续心排血量测定（pluss indicator continuous cardiac output，PICCO）血流动力学监测2例、胸腔穿刺置管2例、腰椎穿刺2例、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）1例。

2.5.5 营养支持 所有患者入院后均使用营养风险筛查评分表（nutrition risk screening，NRS 2002）进行筛查，必要时加用主观全面评定（subjective global assessment，SGA）方法进行营养评定，对于营养受损患者进行营养干预，首先予以肠内营养，摄入不足部分由肠外营养补充。

2.5.6 其他治疗 7例患者在入院前后接受了3～5 d的激素治疗（甲泼泥龙20～80 mg），2例患者静脉注射人免疫球蛋白（pH 4）10～15 g 1 次 /d，共2～4 d，1例患者因为严重肺不张、低氧血症给予俯卧位通气，1例患者行ECMO治疗。

2.6 病情转归情况

2.6.1 痊愈组和死亡组各项临床指标对比分析 16例患者9例好转出院或转入普通病房，7例死亡。不同临床结局患者入院时基本情况和生化指标、血气分析、合并症等的对比分析见表1。

表1 痊愈组和死亡组基本情况和入院时的重要化验指标对比Table 1 Baseline clinical characteristics and laboratory tests of survivors versus deaths

表1 （续）Table 1（continued）

2.6.2 死亡患者病情分析 7例患者2例死于呼吸衰竭，5例死于感染性休克。1例老年女性以“发热、意识不清”起病，完善相关检测，考虑“甲流，病毒性脑炎”等，在外院治疗1周无效入我科，入科时高热、心率快、血压偏低，氧合低，考虑存在“呼吸衰竭、感染性休克，多脏器功能损伤/衰竭（肺、心、肝、肾、胰腺）”，予奥司他韦联合广谱抗生素抗感染及呼吸机等器官支持治疗，后氧合无法维持，临床死亡。1例老年女性，有“慢性肾衰竭”基础疾病，以“发热、喘憋”起病，后出现“嗜睡”症状，在外院行透析时发现“甲流RNA阳性”转入我科，入科后加强抗感染及呼吸支持治疗，但氧合无法维持，临床死亡。1例中年男性，平素体健，有长期大量吸烟史，以“高热”起病，起初呼吸道症状轻，后迅速发展为严重呼吸困难，外院治疗无效后转入我科，入科时呼吸困难症状严重，氧合低，给予气管插管接呼吸机辅助呼吸，后氧合仍无法维持，给予ECMO支持治疗，并经过联合广谱抗生素加强抗感染治疗后患者氧合好转，ECMO撤机，但因严重的全身感染，“感染性休克”死亡。1例老年女性，在治疗“甲流”的过程中突发“心肌梗死伴心源性休克”转入我科，转入后经过多科会诊后给予“双抗（抗凝+抗血小板）”治疗并加强抗感染、抗休克及器官支持治疗，后心源性休克好转，但感染仍重，感染性休克伴多脏器功能衰竭，痰培养为广泛耐药鲍曼不动杆菌，加强抗感染及器官支持治疗后，感染性休克纠正，器官功能好转，但最终因免疫功能低下，鲍曼不动杆菌入血，血流感染引起循环崩溃，死亡。1例老年男性，以“发热伴意识障碍”起病，入科后给予加强抗感染治疗，行头颅CT无明显异常，行腰椎穿刺术并请神经内科会诊考虑“病毒性脑炎”，后抗感染治疗无效，因感染性休克死亡。1例老年女性，患“骨髓增生异常综合征”3年余，在外院治疗“甲流”1周无效，肺部感染进行性加重来我院，入院后持续“全血细胞减少”，感染控制不佳，“感染性休克”死亡。1例老年女性，在外院治疗“甲流”10 d无效，呼吸困难进行性加重伴CO2潴留，携带气管插管入院，入科查血气PaCO267 mmHg，完善支气管镜检查可见双肺支气管大量附壁白黄黏痰，给予充分灌洗、吸引后CO2潴留有所改善，但血压维持困难，入科后第2 天因感染性休克死亡。

3 讨论

自2017年初以来，我中心发热门诊接诊了疑似/确诊流感患者共517例，其中16例危重症患者收入我科，危重率为3.1%（16/517），7例临床抢救无效死亡，病死率为1.4%（7/517）。收入的危重症患者绝大多数为老年人（81.2%），合并1种及以上慢性基础疾病的患者占87.5%，合并3种及以上慢性基础疾病患者占56.2%。提示年老体弱且合并慢性基础疾病患者是流感危重症的高危人群，这与Gao等[6]的研究结果一致。

15例甲流患者中9例明确为甲型H1N1流感，剩余6例由于条件所限未分型，虽然各亚型的临床表现会有差异，但本研究中15例甲流患者和1例乙流患者在起病、病情发展和转归过程中的临床表现并没有明显的差别，共同特点为：16例患者均无普通感冒常见的咽痛及流涕症状，而是以发热、咳嗽、咯痰为主，痰多且为少量白痰，后病情迅速进展为严重的胸闷、憋气，呼吸困难，2例患者以意识障碍为突出表现，1例以恶心、呕吐为主要起病症状，这在其他文献中亦有报道[7]。入科时16例患者均存在不同程度的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），表现为心率、呼吸频率快，白细胞计数升高，在死亡组表现尤其明显。16例患者入科时呼吸困难为典型症状，患者表现痛苦，这也可能为入院时血压偏高的原因之一，经完善相关化验检查，所有患者均合并不同程度的肺部感染和呼吸衰竭，14例需要呼吸机支持治疗。影像学提示单/双肺的散在渗出、结节状改变。本研究16例患者临床表现相似，其可能原因为：①样本量偏小；②纳入病例为年老体弱者，免疫功能差，在疾病进展过程中可能并无免疫风暴的发生。Gao等[6]的研究亦认为严重的H1N1、H5N1和H7N9流感的临床特征相似。APACHE Ⅱ评分分值范围0～71分，分值越高，病情越危重，死亡风险越大。本研究结果表明，死亡组APACHE Ⅱ评分显著高于痊愈组，差异有统计学意义（P=0.001）。

血清白蛋白由肝脏合成，承载人体内物质转运、维持血液胶体渗透压等重要功能，其水平反映患者的营养状态[8]。在应激状态下，急性期反应蛋白在细胞因子调控下合成增多，氨基酸消耗过多，同时糖皮质激素增加，从而引起白蛋白合成减少，分解增加；另外在脓毒症的病理生理过程中，由于炎性因子所致血管通透性改变，白蛋白渗漏至组织间隙，导致血管内白蛋白丢失。低白蛋白血症是病情危重的预警信号，本研究中所有患者均有不同程度的低白蛋白血症，且死亡组较痊愈组血清白蛋白明显降低，差异具有统计学意义（P=0.029）。而在死亡组中，患者的转氨酶水平、肌酐、乳酸脱氢酶等均较痊愈组升高，提示多器官功能损伤，可能因为病例数较少，结果差异无明显统计学意义。

针对严重的流感病毒感染，目前的研究建议在诊断流感48 h内[9-10]给予奥司他韦抗病毒治疗。本研究16例患者在诊断流感后至入院前均及时规范使用奥司他韦口服治疗，入科后参照WHO的建议[11]和奥司他韦使用说明书，继续给予奥司他韦75 mg，1次/12 h口服抗病毒治疗，因为所有患者均为危重症病例，根据对流感病毒的控制情况，抗病毒疗程有所延长。值得注意的是，可能由于患者未重视，以及基层医院检验条件有限或对流感认识不足，16例患者中大多数在发病后均未及时进行流感相关检测，特别是死亡组，自起病至发现流感时间间隔4.0（1.0，7.0）d，自起病后未能及时发现并使用抗病毒药物，是否对预后有影响还有待进一步研究。

16例患者入科时白细胞、降钙素原及C反应蛋白均升高，特别是死亡组与痊愈组相比，降钙素原和C反应蛋白明显升高（P值分别为0.050和0.039），考虑合并细菌感染。所有患者在抗病毒治疗的基础上加用了若干种抗细菌和抗真菌药物，根据临床特征、治疗效果和病原学/药敏结果调整抗菌药物治疗方案，并根据个体情况给予机械通气、激素、免疫增强药物、其他受损器官支持治疗等，但仍有7例患者治疗无效临床死亡，结合整个发病及治疗过程，考虑这7例患者均合并严重的细菌/真菌感染，导致难以救治的低氧血症和/或循环崩溃死亡。

Kwong等[12]研究发现，流感会诱发急性心肌梗死发作，特别是在流感确诊后的7 d内，急性心肌梗死的发生率明显增加，这种情况尤其见于老年人群。机制可能包括：①急性炎性反应损伤血管内皮细胞并激活血小板，诱发血栓形成；②感染会引起代谢增加，低氧血症和低血压进一步加重冠脉血管的负担；③血管的收缩共同作用导致急性冠脉综合征的发生。本研究中亦有1例在确诊甲流后5 d急性心肌梗死发作，由于病情危重无法行介入/手术进行血管再通，按心内科意见给予患者保守治疗，情况稳定，但最终因为鲍曼不动杆菌感染死亡。

本研究表明，危重症流感多见于老年、合并慢性基础疾病患者，多由发热、咳嗽、咯痰起病，呼吸困难为病情进展时的典型症状。对此类患者，抗病毒药物疗程可适当延长，因为免疫功能低下，多合并细菌/真菌感染，治疗过程中往往需要联合多种抗菌药物，应注意积极留取相关标本培养，早日获取病原学证据，以指导制定抗感染治疗方案。在治疗感染时，应注意医院感染防控，并加强营养及脏器支持，特别是呼吸支持，必要时给予机械通气、电子气管镜检查和治疗、俯卧位通气、ECMO等多种措施，以加强痰液引流、促进肺复张并改善氧合。但本研究病例数较少，仍需要进一步的总结和验证。