基于数据挖掘吴生元教授辨治痛风用药规律研究*

段姮妃，段 荔，李 涛，张丽萍，杨小又，李兆福

（云南中医药大学，云南 昆明 650011）

痛风（Gout）是尿酸钠（monosodium urate，MSU）或尿酸钠晶体出现过饱和过度，而在软骨、滑膜、关节囊等位置沉积大量析出的尿酸盐结晶，从而导致该部位及周边组织出现炎症或病理性损伤[1-3]。中医认为痛风属“痹证”范畴。《素问·痹论》云：“风寒湿三气杂至，合而为痹也，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为著痹也”[4]。名老中医是中医药发展的杰出代表，总结其经验对中医药的发展显得尤为重要[5]。吴生元教授是云南省名中医，云南著名中医学家吴佩衡的学术传人，全国第二批老中医药专家学术经验继承工作指导老师。吴教授秉承家学，从事中医临床工作50余年，潜心致力于中医药防治风湿免疫性疾病的研究，具有较高的学术水平和临床经验[6]。鉴于目前对吴生元教授辨治痛风的经验总结仅限于临床观察及实验研究，因此，本文旨在引入数据挖掘分析方法，进一步探讨吴生元教授辨治痛风用药特色。

1 资料与方法

1.1 数据来源 全部病例资料来源于本人2016年3月-2016年9月跟师于吴生元教授门诊记录的痛风医案，及1997年-2016年期间吴生元教授跟师弟子记录的就诊于云南省中医医院吴生元教授门诊的痛风医案。吴生元教授跟师弟子彭江云、吴洋、陈艳林、赵常国等的跟师记录。共105首处方。

1.2 纳入标准 （1）符合痛风的中西医诊断标准；（2）选定的病例应当具有相当的可靠性；（3）选定的病例相关的症状和药物组成应该有详全的存档，每种药物都有特定的剂量详细记录；（4）选定的病例应该疗效明确，有详细完整的治疗记录存档。

1.3 排除标准 （1）不符合中医学及西医学痛风性关节炎诊断要求；（2）重要病历记录不完整患者；（3）相关药物记录不完全或不详细；（4）病例相关症状诊断和处方用药记录不全。

1.4 病历采集内容 （1）患者基本情况：姓名、性别、年龄、工作性质、发病时间与节气等；（2）临床资料：临床症状、疾病转归、诊断与治疗、查体记录、实验室检查结果、相关重要处方。

1.5 分析软件 中医传承辅助系统软件（V2.5，中国科学院中药研究所、中国科学院自动化研究）。

1.6 数据录入与核对 采集病人相关病历信息，随后登录“中医传承辅助平台（V2.5）”，进入“平台管理”界面，进入页面输入病人相关基本信息。为请确保数据登入无误，做多次筛查核对。

2 结果

2.1 用药频次统计 通过统计和分析发现，在105个患者中医方剂处方中，共涉及不同种类中药79种，其中最常见的药物是“茯苓、甘草、麦冬、独活、南沙参、淫羊藿、薏苡仁、海风藤、淡竹叶、怀牛膝”。见表1。

表1 药物使用频次情况一览表（使用频次＞10次药物）

2.2 药物四气频次统计

图1 药物四气在方剂中出现频率

2.3 药物五味频次统计

图2 药物五味在方剂中出现频率

2.4 药物归经统计

图3 药物归经频数示意图

2.5 采用“关联规则”的组方规律分析 对105个处方数据进行“处方规则”分析。参数设置为：支持度数52；置信度 0.95，共得到1 378条数据。详见表2。将支持度为51（50%支持度）、置信度为0.95的药物组合进行“规则分析”，得到8 389条规则。42个经典组合，置信度均为1，见表3、图4。

图4 药物关联规则网络图（支持度个数52，置信度 0.95）

表2 用药模式关联模式频率表（前 50位）

表3 药物组合关联规则

2.6 基于无监督熵层次聚类的新方分析 通过软件中“新方分析”模块，基于“熵聚类”和“改进的互信息法”进行数据分析。设置选择相关系数为8，惩罚系数为2，进行“聚类分析”。如表4所示34条药物关联系数。

表4 药对关联系数（高频词条目）

基于“改进互信息法”，在关联度为10，惩罚系数为2，通过复杂系统熵聚类分析，得出3～5味药的核心组合，共计45组。如表5所示。

表5 核心药物组合一览表（相关度 10，惩罚系数 2）

基于无监督熵分层聚类方法，得到3个新的组合，如表6所示。

表6 基于复杂系统熵聚类的新处方

3 讨论

3.1 用药频次统计 通过传承平台录入的医案分析中，符合痛风医案的105首处方中，进行“频次统计”，常用频次较高的药物以独活、淫羊藿、海风藤、海桐皮、黄芪、大枣、桂枝、白芍、白术、细辛、防己 、茯苓、麦冬、南沙参、薏苡仁淡竹叶、怀牛膝最常用。这些药物主入“肺、脾、胃”经。以温性、苦、辛、甘味药物居多，主要包括益气健脾、祛风除湿等药物，如黄芪甘，温，归肺、脾、肝、肾经。其功效补气升阳，利水消肿，行滞通痹。《本草经疏》：“功能实表，有表邪者勿用；能助气，气实者勿用；能内塞，补不足，胸膈气闭问，肠胃有积滞者勿用；能补阳，阳盛阴虚者忌之；上焦热盛，下焦虚寒者忌之；病人多怒，肝气不和者勿服；痘疮血分热甚者禁用。”现代药理研究表明黄芪的化学成分主要有黄酮类化合物，具有利尿及保护心脑血管系统、肝脏、肾脏、肺脏等药理作用[7]。防己，味苦、辛，性寒，具有祛除风湿、止痹、止痛、消肿等功效。防己现代药理学研究发现主要成分在抗炎、抗病原微生物、等方面均具有广泛的药理活性[8]。主要与黄芪、白术等相配伍，益气健脾除湿。白术配伍茯苓，二者伍用，其健脾燥湿之功效更著，用于治疗脾虚湿困之便溏泄泻以及水肿、小便不利等。海风藤与威灵仙均为祛风湿，通经络的要药，用于风湿痹证显效。现代药理研究表明，海风藤具有抗炎止痛作用，可以与羌活、独活、忍冬藤等同用来治疗关节炎[9-10]。

除上述几味药以外，其余独活、南沙参、薏苡仁、淡竹叶、怀牛膝等配伍组合亦为吴教授治疗痛风之常用药。目前，已知的淡竹叶化学成分主要有三萜和黄酮类化合物，以及挥发油、酚酸、多糖和氨基酸。现代相关的药理学研究已经证实，淡竹叶具有清热利尿的作用，临床上可治疗淋证[11]。“独活具有镇痛、镇静、催眠、抗炎作用，能明显抑制角叉菜胶引起的小鼠足后肿胀和醋酸所致的疼痛”[12]。“牛膝总皂苷能显著降低急性炎症反应，牛膝提取物能显著抑制角叉菜胶引起的小鼠足肿胀，对急性痛风MSU所致HUVEC具有良好的防治作用”[13-14]。“薏苡仁提取物薏苡仁素具有解热镇痛作用，与氨基比林”相似[15]。“海风藤挥发油能提高小鼠对热板的耐受性，延长舔足时间。海桐皮对小鼠具有良好的镇痛作用”[16-17]。“麦冬水提液和皂苷具有抗菌活性炎活性，可显著抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀”[18]。这些药均是以清热药、祛风湿药、利水渗湿药、活血化瘀药、补虚药使用为主，诸药合用，共凑益气祛风、健脾利湿、温阳通络之功，疗效甚佳。

3.2 药物关联规则分析

3.2.1 擅用药对、灵活多变 在对药物对和药物组中数据分析得到42个药物对的置信度为1，其中较经典的分别是白芍→黄芪，桂枝 → 黄芪，防己 →黄芪，防己 → 白芍，淡竹叶，石膏 → 麦冬，淡竹叶，石膏 → 南沙参，苍术，黄柏 → 薏苡仁，黄柏 → 怀牛膝，海风藤 → 海桐皮。在《金匮心典》云：“风湿在表，法当从汗而解，乃汗不待发而自出，表尚未解而已虚，汗解之法，不可守矣，故不用麻黄出之皮毛之表，而用防己驱肌肤之里。服后如虫行皮中，及从腰以下如冰，皆湿下行之征也。然非芪、术、甘草，焉能使卫阳复振，而驱湿下行哉？”黄芪、防己相配伍，祛湿行水之功倍，而不伤正。竹叶配石膏清透气分余热，除烦止渴，清热与益气养阴并用，祛邪扶正兼顾，清而不寒，补而不滞。传统中医认为，痛风是由于湿热浊毒所致因此在治疗痛风的原理上多为祛湿热、止痹痛。黄柏苍术合用，最善清热燥湿，为治疗热痹、湿热下注之筋骨肿痛，下肢痿软，湿热带下，以及湿疮、痒疹等基础药对，二妙散为此配伍的典型。现在研究发现对于尿酸性肾病其能减轻高尿酸血对肾脏的损害从而起到治疗作用[19]。在这些药物组合中，体现了竹叶石膏汤、四妙散、防己黄芪汤的组方思想，反映出吴生元教授在治疗痛风时善于引用经方。竹叶石膏汤本身是源出自（张仲景《伤寒论》）。吴老在原方基础上加以改良达到了标本兼治，使湿去热清，通络除痹。吴生元教授经过多年的临床实践积累和总结的有效中药处方药组方防己黄芪汤，祛除风湿同时兼有补脾益气，具有祛除风寒湿热痹证的临床疗效[20]。

3.2.2 擅用经方、通补兼施 围绕核心药对得出的核心处方为：“生石膏、淡竹叶、南沙参、麦门冬、薏苡仁、土茯苓、半夏、海风藤、独活、透骨草、淫羊霍、淮牛膝、甘草”；加大生石膏用量，配以淡竹叶以助清热之功；易人参为南沙参，合麦门冬、薏苡仁、土茯苓及半夏，与海风藤、独活、透骨草等藤草类药物配伍具有塑形、祛风、祛湿、清络、止痛的功效。诸药配伍清热通络，清风除湿，补肾健脾，标本兼治，使湿热清热，通络痹。既能温肾益气，又能祛湿络络，调阴益气，提高整体疗效。反映了吴生元教授论治痛风的思想。

基于改进的互信息法基础上运用无监督熵层次聚类法，得到3个治疗痛风的新处方，吴生元教授常将淡竹叶与生石膏合用，加大生石膏用量，以加强清热之功；痛风者，伴见畏寒怕冷，肢体发凉，腰酸背痛，口不渴，苔白微厚腻，舌淡红而胖大，边有齿痕。脉沉细等症，多为肾阳不足，寒湿阻滞经脉，经气不利所致。治当以桂枝、附子扶阳散寒，除湿痛痹。在阳虚阴寒极端的情况下，采用附子等温热药扶阳驱寒，但被阴寒湿邪排斥，导致药物不能进入，就要反而配上苦寒性药物，从阴引阳，达到附子及相配伍的温热药可以顺利直达疾病所在地而不被阴寒湿邪排斥格拒，这样就容易体现其治疗作用[21]。附子的作用在于温养阳气，附子是温扶阳气的关键性药物。综合运用各种药物，既能清热除湿、通络止痛，又能调理原生质阳虚之根，兼顾标本、寒热之分。

4 小结

本研究尚存在许多不足。首先，纳入的医案数量偏少。尚不能够较好地挖掘出吴生元教授治疗痛风核心药物，故难以全面而深入地进行挖掘。其次，通过关联规则和聚类分析获得的处方规则、用药模式、新处方等知识与临床使用完全一致，但同时也需要基于中医理论进行深入的临床验证和反思。同时，本研究还表明，“中医传承与辅助平台系统（V2.5）”在传承、梳理和挖掘名老中医专家经验方面具有重要的辅助价值，值得推广应用。综上所述，吴生元教授治疗痛风时谨守病机，强调在病因上，用药灵活机变，辛开苦降，寒热分消，通补兼施，固护中焦，擅用对药，形成了独具特色的诊治经验。