针灸治疗慢性疲劳综合征的系统评价再评价*

罗贞艺，黎丽群，刘洪武，岑前丽，谢宜春，余 良，谢 胜

（1.广西中医药大学研究生学院，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530001）

慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome，CFS）是一种以严重疲劳、疼痛、抑郁及神经认知功能退化为主要临床症状的慢性衰弱性疾病[1]。流行病学显示，全球CFS发病率约1%～2%，发病人群以女性为主，以30～50岁为发病高峰[2-3]。CFS的发病机制目前尚不明确，但遗传、免疫等因素可能参与到CFS的发病进程中[4]。目前，西医多以抗焦虑抑郁改善患者生活质量等对症治疗为主，疗效欠佳[5]。CFS症状广泛，涉及全身多个系统，对患者的生活质量及精神心理造成了严重影响[6]。本病中医学并没有确切的关于其病名的记载，主要将其归于“虚劳”等范畴。针灸作为传统中医药的特色疗法，从整体观念、辨证施治出发，通过对机体气血阴阳的调节，在治疗CFS的临床实践中发挥着重要的作用，目前已有大量临床研究证明其在CFS治疗上取得了一定疗效。

循证医学通过系统评价（systematic review，SR）产生较为系统化的循证证据从而在临床卫生决策的指导方面发挥关键的作用，故低质量的系统评价容易对临床决策者造成一定的误导[7]。近年来，随着循证医学与中医药临床研究的融合，针灸临床研究亦深入融合到循证医学的发展中[8-9]。目前，已有多个针灸治疗CFS的系统评价发表，为了了解和评估针灸治疗CFS的现有循证证据强度，本文通过GRADE系统及AMSTAR2声明对针灸治疗CFS的SR进行方法学质量评价及证据质量等级评估，在全面收集、分析当前该临床问题的证据现状的同时，也为确定未来临床试验的方向奠定循证基础及为医疗卫生决策提供最优化选择。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究对象 诊断为慢性疲劳综合征的患者，其种族、年龄、国籍、病程均不限。

1.1.2 干预措施 无论针刺方法和刺激方法如何，我们都将考虑针灸及相关疗法，包括手针、电针、耳针、穴位埋线、艾灸等及以上组合。对照组的治疗方法可以是假针灸/安慰剂针灸、药物治疗或不附加干预的常规治疗。

1.1.3 主要结局指标 疗效评价（有效率、显效率、治愈率、痊愈率、中医疗效指标、临床无效率、整体反应率）、疲劳评定及相关量表（CFS、FAI、FS、FS-14、FSS、Chalder、SAS、PSQI）。

1.1.4 研究类型 采取针灸为主要治疗手段干预CFS的系统评价或Meta分析，原始研究类型包括随机对照试验（有盲法或无盲法）、非随机对照试验，需进行统计学定量合并分析，语言限制为中、英文文献。

1.1.5 排除标准 ①重复发表的文献，选择原始研究数量最多、有用信息最全者；②不同系统评价在纳入相同的原始研究，且对同1个原始研究的结局指标重复发表时，将其合并为1个；③与作者联系后无法获取全文或无法提取数据的文章；④系统评价的计划书。

1.2 文献检索策略 计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、Web ofScience、EMbase、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，以自由词与主题词结合的方式收集针灸治疗CFS的系统评价，检索日期截至2019年12月1日。中文搜索词一般包括三组：①干预（针刺、针灸、灸、毫针、体针、电针、温针、耳针、腹针、穴位埋线、穴位注射）；②疾病（慢性疲劳综合征、CFS）；③研究类型（随机、对照、队列、病例对照、比较研究、病例系列等），根据不同数据库进行调整。英文检索词包括：Chronic Fatigue Syndrome、Chronic Fatigue Disorder、Royal Free Disease、Systemic Exertion Intolerance Disease、acupuncture therapy、electro acupuncture、acupuncture-moxibustion、acupoint、meta analysis、systematic reviews等。

1.3 文献筛选与资料提取 2名研究者（罗贞艺、岑前丽）独立按照事先制定好的研究设计方案对文献进行阅读筛选，排除无关研究，并记录被排除的研究以及每个阶段的排除原因。资料的提取采用Cochrane数据提取格式从研究中提取信息。2名研究者之间若出现分歧则讨论解决或交由第3名研究者（黎丽群）裁决。Cochrane数据提取表将用于提取研究目的、纳入和排除标准、纳入研究的类型和参与者数量、参与者特征、结局指标等方面的数据。若无法提取相关数据，则联系原文作者获取。

1.4 方法学质量评价 纳入的系统评价的方法学质量将由2名研究者（罗贞艺、岑前丽）通过AMSTAR 2量表[10-11]独立进行评估，如遇分歧，可讨论或交由第3方（黎丽群）裁决。AMSTAR 2可适用于基于随机/非随机对照研究（RCT/NRSI）的系统评价，根据各关键条目（2、4、7、9、11、13、15）与非关键条目是否存在方法学缺陷对总的评价结果采用“Overall Confidence”分级方式。质量等级定义为：“高”，≤1个非关键条目不符合；“中”，＞1 个非关键条目不符合；“低”，1 个关键条目不符合；“极低”，＞1个关键条目不符合。

1.5 证据质量评价 2名研究者（罗贞艺、岑前丽）独立使用GRADE系统[12]评价每种干预措施的证据质量，如遇分歧，由第3名裁决。GRADE系统对偏倚风险、不一致、间接性、不精确性和发表偏倚五个关键要素进行评估，证据质量分为4个等级：高、中、低和极低。“高”为不降级的随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）和升 2级的观察性研究（Observational study，OS）；“中”，为降级的 RCT 和升 1 级的OS；“低”，降 2级的RCT和无升降级的OS；“非常低”，降3级的RCT和降1级的OS[13]。

2 结果

2.1 文献筛选流程图及结果 共检索到14 033篇文献，根据纳排标准，最终纳入13篇系统评价[14-26]。文献筛选流程及结果，见图1。

2.2 纳入研究特征 纳入的13篇系统评价研究类型以RCT为主，也包括部分半随机的qRCT，发表时间均在近10年，除单个研究[15]提示针灸与口服归脾丸比较在CFS的治愈率方面无显著差异外，其余各项研究均得出针灸单独应用或联合其它疗法治疗CFS优于其它治疗方式的结论。纳入研究的基本特征，见表 1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征

2.3 AMSTAR 2评价结果 AMSTAR 2共16个条目，评价结果见表2。其中，“低”等级方法学质量有8篇，“极低”等级有5篇。

2.4 GRADE结局指标的证据质量分级结果 对纳入系统评价中的主要结局指标包括有效性（有效率、显效率、治愈率、痊愈率、中医疗效指标、临床无效率、整体反应率）、疲劳评定及相关量表等54个结局指标进行质量评价，结果表明：“高级别”证据质量等级有8 个，“中级别”10 个，“低级别”6 个，“极低级”30 个，详见表3。

表2 基于AMSTAR2工具方法学质量评价

表3 基于GRADE工具证据等级评估

续表3

3 讨论

高质量的系统评价可以为临床工作者提供基于科学研究的最优循证证据，故对临床决策具有重要指导意义[27]。根据AMSTAR2量表评分结果分析，本研究纳入的13篇系统评价总体方法学质量均处于“低”及“偏低”等级，主要体现在：纳入的所有系统评价在研究设计方面均遵循了PICO原则（即Participants研究对象、Interventions干预措施、Comparisons对照措施、Outcomes结局指标），且均描述限定了纳入研究的类型，但仅 3 个研究[14，16，25]在此基础上更进一步详细描述了研究场所、随访期限及干预对照措施的具体实施方法（如选穴、针刺频率、疗程等）。所有系统评价均未在实施前制定成文的计划书或指导方案来指导研究的进行，故无法评价研究方案是否与实际完成的系统评价相符。在全面检索策略的设计方面，纳入的系统评价对灰色文献及对原始研究的参考文献的二次检索方面存在一定缺陷；除 1篇[18]系统评价外其余研究均采用双人独立交互式文献筛选或数据提取，使纳入研究及其资料的提取具有可重复性；6个研究[16，20-21，23，25-26]提供了纳排清单并说明了原因；所有研究均采用了合适的统计学方法对研究数据进行了合并，且进行定量合并时均考虑到了异质性的影响；6个研究[14，16，19，21，23，25]对纳入的每个研究均采用了合适的工具进行了偏倚风险评估，但有 5 个研究[17-19，24，26]未阐述偏倚风险对综合证据结果的影响。仅1个研究[19]报告了研究的资助来源，这对读者在衡量综合证据时判断可能的潜在利益冲突关系有一定帮助。

本次GRADE分级结果显示结局指标仍以“低”“极低”为主，“高级”和“中级”指标较少，但所纳入的系统评价均对针灸治疗CFS的疗效给予了认可。造成证据等级降低可能的原因有：由于针灸在施治过程中处于可视化操作，故无法完全保证盲法的实施；且疲劳相关量表在进行评分时，存在一定主观性，易对结局指标的评估产生影响，故纳入研究在局限性方面存在降级因素。针灸操作在选穴部位、频率、强度、手法、干预时间方面均无统一标准，且患者体质差异会对针灸产生不同敏感性，故导致了不一致性的产生。由于CFS存在诊断标准的多重性，且不同人群存在年龄、性别、病程严重程度的不同，针灸干预措施的适用性及干预时间点的不同，疗效评价也并无明确统一的标准，故在不直接性方面存在较大差异。不精确方面，纳入研究的样本量和病例数过少，Meta分析合并结果时可信区间不稳定、预后因素的不平衡性均可导致证据级别的降低。纳入的研究多数未报告潜在的利益冲突及资助来源，且研究结果以阳性结果为主，另外，在文献的全面检索及筛选策略方面存在灰色文献的漏检、纳排标准严格性及实施性欠缺等情况，可能存在选择性报告偏倚及滞后偏倚等情况。因此，在临床研究设计方面应遵循科学的方法学指导，同时应注重针灸在临床方面诊断、腧穴配伍与治疗的规范化，从而制定有指导意义的临床实践指南。

综合AMSTAR2量表和GRADE工具得出的结果，本研究针对针灸治疗CFS的系统评价的文献质量学评价和证据等级评定仍存在缺陷。如CFS在诊断标准和疗效评价标准的多重差异性，目前CFS存在的诊断标准有1994美国CDC诊断标准、加拿大共识标准（Canadian Consensus Criteria，CCC）、Fukuda、Holmes、国际标准、Oxford等[28]，但大多数研究在研究对象的纳入方面，未详细说明采取的具体的诊断标准，诊断标准不同的前提下，再加上疗效评价标准的不统一，结局指标多以有效率、临床治愈率、疲劳相关量表评分等主观性指标为主，结局指标也多为低或极低级别，均是可能引起再评价结果出现偏差的因素。因此，为获得更可靠的最优证据体，应进一步对系统评价进行更加规范、合理的研究设计，在疗效判定方面，应避免采用自拟标准，在纳入研究对象时，应具体说明采用的诊断标准，并根据相同诊断标准进行相应的统一疗效判定，使研究结果可信程度更高，异质性更小。但也应注重在随机对照试验的设计过程中考虑到四诊合参、整体观念、辨病与辩证相结合、个体差异等中医临床特色，进一步思考如何将针灸治疗CFS与RCT更好的结合。

本研究对当前针灸治疗CFS的证据体进行了整体审查和等级评估，为针灸在治疗CFS的临床应用提供了一定循证医学的支撑。本次系统评价再评价不足之处：①在结局指标的评价方面，仅纳入了主要结局指标，未考虑到针灸治疗CFS对患者生活质量、经济负担等卫生经济学方面的影响；②存在一定的语言限制，纳入研究限定为中英文，未对其它有针灸研究历史背景的数据库进行检索；③仅对已发表的系统评价进行了检索，可能漏掉灰色文献，从而导致了一定程度的选择性偏倚。综上，希望未来在临床试验的设计方面，进一步科学规范，提供更多高质量的RCT以评估针灸在治疗CFS的疗效及安全性方面的优势，同时我们更应将循证医学更好的与中医针灸研究结合，努力探寻出一个适合中医针灸临床研究的循证针灸学方法。