依达拉奉联合乌司他丁对重症急性胰腺炎合并急性肺损伤患者炎症因子水平及脏器功能的影响

张 飞 王 娟

(华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院急诊科，湖北省武汉市 430014，电子邮箱：zf15807169822@163.com)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是临床常见的危重症之一，一旦起病，病情危急，若不及时采取有效的救治措施，病情将在短时间内恶化，引起其他脏器及系统损害，严重时可导致患者死亡[1]。急性肺损伤是SAP的常见并发症，在SAP发病及进展过程中，在炎症反应、氧化应激等机制的共同作用下，肺血管通透性增加，进而出现呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征[2]。故在救治SAP的同时，有效地避免或阻断炎症反应和急性肺损伤具有重要的临床意义。大部分合并急性肺损伤的SAP患者病情严重，常规治疗并不能逆转SAP病情的发展趋势。乌司他丁是SAP的常用治疗药物，不仅能有效地抑制胰蛋白酶的分泌，保护胰脏，还能通过抑制或减轻炎症反应来保护其他靶器官，提高临床疗效[3]。另外，依达拉奉是临床常用的氧自由基清除药物，既往常应用于严重创伤、脑血管病及抗肿瘤等治疗[4]。随着临床应用的拓展，有学者根据其抑制炎症、清除氧自由基及抗氧化反应的相关机制，发现其对SAP所致急性肺损伤有重要的预防和治疗作用[5]。但目前尚缺少关于依达拉奉联合乌司他丁治疗合并急性肺损伤SAP的临床研究报道。本研究探讨依达拉奉与乌司他丁对合并急性肺损伤的SAP患者炎症的影响及脏器保护作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年11月至2018年3月在我院诊治的70例合并急性肺损伤的SAP患者为研究对象。纳入标准：符合《急性胰腺炎诊治指南(2014)》[6]中SAP的诊断标准，符合《2006中国急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006)》[7]中急性肺损伤的诊断标准；患者临床资料完整，治疗依从性好。排除标准：心、肝、肾功能不全，或多个器官/系统功能障碍者；处于重度残疾、昏迷及植物状态者；有食物及药物过敏史，有依达拉奉或乌司他丁治疗禁忌证者；妊娠或哺乳期女性；既往有腹部手术或剖宫产史患者；治疗期间中断治疗、失访或疗效评价不准确者。其中男性41例、女性29例，年龄41～59(49.79±4.71)岁，病程1～7(3.68±1.21)h。根据就诊单双号将患者分为对照组和观察组，各35例。两组患者的性别、年龄、病程比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究经华中科技大学同济同医学院医学伦理委员会审核批准，患者或家属签订用药及治疗知情同意书。

表1 两组患者的临床资料比较

1.2 治疗方法 两组患者入院后均给予1级护理及以下基础治疗：(1)常规禁食、禁饮，采用鼻胃管持续胃肠减压，防止呕吐和误吸，给予肠外营养支持，当腹痛、肠梗阻症状减轻后可恢复流食。(2)给予全胃肠动力药(吗丁啉等)减轻腹胀，根据患者病情需要采用H2受体阻滞剂、抗胆碱能药、生长抑素等。(3)建立静脉通道，补充有效血容量，预防低血压和水电解质紊乱。(4)静脉给予广谱抗生素。(5)对症治疗：若患者疼痛剧烈，可予解痉、止痛药；采用血管活性药物改善微循环。对照组采用乌司他丁注射液(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字：H20040506)20万U+生理盐水100 mL静脉滴注，2次/d。观察组采用依达拉奉注射液联合乌司他丁注射液治疗，乌司他丁注射液的用量用法同对照组，依达拉奉注射液(昆明积大制药股份有限公司，国药准字：H20080495)30 mg+生理盐水100 mL静脉滴注，30 min内滴完，2次/d。两组均持续治疗14 d。

1.3 观察指标 (1)血清炎症因子：治疗前和治疗后14 d分别采集患者空腹外周静脉血3～5 mL，于4℃下静置10 min，4℃下3 000 r/min离心20 min，移液器分离上层清液，及时送检我院检验科，或于-20℃下保存，避免反复冻融。采用酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)。TNF-α检测试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司(规格：96T/Kit，批号：KL-E10134)，IL-6检测试剂盒购自北京热景生物技术有限公司(规格：40T/Kit，批号：000004)。(2)动脉血气分析：治疗前和治疗后14 d，在患者保持相对安静的状态下，采用BD动脉血气穿刺针直接抽取股动脉或桡动脉血1～2 mL，及时加盖塞子，严密隔绝空气，送检我院检验科，在15 min内完成检测。采用雷度米特ABL800型动脉血气分析仪测定PaO2及氧合指数。(3)症状体征消失时间及住院时间：记录两组患者症状及体征(包括腹痛、恶心呕吐、呼吸困难)消失时间、住院时间。(4)随访情况：治疗期间密切关注患者的病情变化，记录患者不良反应发生情况。自患者发病开始进行28 d随访，记录患者病死情况。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 随访情况 治疗期间两组均无中断治疗和失访者，均获得随访，无治疗相关不良反应发生。对照组28 d死亡率为25.71%(9/35)，高于观察组的5.71%(2/35)(χ2=5.285，P=0.022)。死亡患者不进行以下指标的检测。

2.2 治疗前后两组患者血清炎症因子比较 治疗前两组患者血清TNF-α、IL-6水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后两组患者血清TNF-α、IL-6水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组患者血清炎症因子比较(x±s，ng/L)

2.3 治疗前后两组患者动脉血气分析指标比较 治疗前两组患者动脉血PaO2、氧合指数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后两组患者动脉血PaO2、氧合指数均较治疗前升高，且观察组高于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组患者动脉血气分析比较(x±s，mmHg)

2.4 两组患者症状体征消失时间及住院时间比较 对照组患者的腹痛消失时间、恶心呕吐消失时间、呼吸困难消失时间及住院时间均高于观察组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者症状体征消失时间及住院时间比较(x±s，d)

3 讨 论

急性胰腺炎起病危急，受到多种因素的影响，是临床所面临的一项重要挑战，尤其是SAP患者的病情极为凶险，常合并多种器官功能障碍或局部并发症，死亡率较高[8]。SAP除可引起胰腺局部损伤外，还可导致胰腺外多靶器官的损伤，急性肺损伤是SAP器官功能不全的早期表现，表现为难以纠正的低氧血症及进行性呼吸困难[9]。流行病学调查显示，SAP患者急性肺损伤的发病率为15%～60%，约有30%以上的SAP患者合并急性呼吸窘迫综合征[10]。潘涛等[11]报告，伴有肺损伤的SAP患者多脏器功能障碍及全身炎症反应的发生率显著高于无肺损伤的SAP患者，且死亡率显著上升，肺损伤是SAP患者住院死亡的重要原因之一。SAP合并急性肺损伤的病变机制十分复杂，多种因素共同参与其发生发展过程，其中SAP合并急性肺损伤与炎症因子、氧自由基释放密切相关[12]。依达拉奉作为自由基清除药可清除氧自由基，乌司他丁是一种胰蛋白酶抑制剂，有助于减少细胞因子释放，二者作用机制相互补充，可联合用于SAP的治疗[13]。

炎症反应是多脏器功能障碍的发病基础，氧自由基、细胞因子在急性肺损伤中起到重要作用，在SAP病变初期即可出现多种细胞因子的分泌，导致一系列瀑布炎症反应，炎症介质随血液系统运行至全身，又加重了全身其他脏器的炎症损伤[14]。付俊等[15]将胰腺炎大鼠腹水(含大量的TNF-α)注入健康大鼠体腔内，发现健康大鼠的肺间隔增厚、间质增生，说明胰腺炎可激活并导致大量TNF-α分泌，加重急性肺损伤。IL-6属于急性反应期的炎症因子，在正常情况下机体内的IL-6水平较低，但一旦机体发生炎症损伤、烧伤、感染及肿瘤时，IL-6与TNF-α可相互影响，相互诱导分泌，诱导全身性炎症反应，加重血管内皮损伤，增加毛细血管通透性，引起胰腺局部坏死及多脏器损伤[16]。郑倩等[17]发现，合并急性肺损伤的SAP患者外周血IL-6和TNF-α水平显著高于正常人群，随着疾病恢复，外周血IL-6和TNF-α水平呈降低趋势。

在SAP的治疗过程中，有效地评估患者急性肺损伤的严重程度具有重要意义。动脉血气分析可以测定血液中氧和二氧化碳分压，进而推算出一系列指标来反映肺通气和换气功能的状况，因此可通过动脉血气分析来评估SAP患者肺损伤的严重程度[18]。SAP患者的肺损伤是一个动态变化的过程，PaO2降低是SAP并发急性肺损伤的重要因素[19]。本研究结果显示，治疗后两组患者的血清TNF-α、IL-6水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，而两组的动脉血PaO2、氧合指数均较治疗前升高，且观察组高于对照组(均P<0.05)，此外，观察组的腹痛消失时间、恶心呕吐消失时间、呼吸困难消失时间及住院时间均短于对照组(均P<0.05)，这证实了依达拉奉联合乌司他丁更有助于改善SAP合并急性肺损伤患者的炎症及动脉血气指标，缩短症状及体征恢复时间，提高治疗效果。另外，在药物安全性上，治疗期间两组患者均无治疗相关不良反应发生，但对照组28 d死亡率高于观察组(P<0.05)，说明依达拉奉联合乌司他丁可以降低SAP合并急性肺损伤患者的死亡率，且患者耐受性良好，安全性高。

综上所述，依达拉奉联合乌司他丁治疗SAP合并急性肺损伤的患者，可有效地降低患者血清炎症因子水平，避免肺部脏器损伤，有助于纠正动脉血气，缩短病程，且患者耐受性良好。