糖尿病心脏自主神经病变发生的影响因素及其与肿瘤坏死因子α的相关性

居悦俊

(江苏省常熟市第二人民医院内分泌科，常熟市 215500，电子邮箱：827607315@qq.com)

糖尿病心脏自主神经病变(diabetic cardiac autonomic neuropathy，DCAN)作为糖尿病比较隐匿的一种并发症，常被患者与临床医师所忽视，导致并发DCAN的糖尿病患者的死亡率是无并发DCAN的糖尿病患者的5倍[1]。虽然关于DCAN的发病机制尚未明确，但“炎症学说”成为近年来医学界研究的热点之一[2-3]。有研究报道，大量肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)破坏胰岛B细胞导致糖尿病[4-5]，但是关于TNF-α与DCAN相关性的文献却比较罕见，本研究探讨TNF-α发生的影响因素及其与DCAN的相关性，以期为DCAN的早发现及早治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年3月至2019年3月于常熟市第二人民医院内分泌科治疗的92例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者作为研究对象。纳入标准：T2DM诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准[6]；年龄≥14周岁。排除标准：糖尿病急性并发症；2周内曾酗酒、服用β受体阻滞剂、硝酸甘油等影响心率的药物；近2周内检出甲状腺功能异常、有甲状腺疾病药物服用史。其中男性37例、女性55例，年龄(62.5±11.3)岁。所有患者均进行为期1 d的全导动态心电图分析检测，收集与心率变异性相关的指标，根据全导动态心电图分析结果，将54例DCAN(心率变异性正常)的患者作为NDCAN组，38例非DCAN(心率变异性异常)的患者作为DCAN组；DCAN诊断标准参照Ewing试验评分标准[7]。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 基线资料收集与血液生化指标测定 记录两组研究对象的年龄、性别、体质指数、糖尿病病程。两组患者均禁食12 h，于清晨(接受药物治疗前)采集空腹肘正中静脉血5 mL，血液样本45℃水浴10 min,再3 000 r/min离心5 min，检测空腹血糖、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、三酰甘油、胆固醇、LDL-C、HDL-C、肌酐、尿酸，检测仪器为ABX Micros 60全自动血液分析仪，肝功能相关指标检测试剂盒购自常州光宝医疗器械(批号：20162400303)；肾功能相关指标检测试剂盒购自常州光宝医疗器械(批号：20162400305)；采用放射免疫法测定TNF-α，试剂盒购自上海抚生实业公司(批号：A102967)。

1.2.2 心率变异性指标检测：心率变异性是指在心电图中一段时期内相邻的正常RR间期变异性，本研究采用时域分析法，于治疗前采用美高仪公司的心率变异性分析系统以及HOLTER5.0CH型24 h全导动态心电图检查仪检测心率变异性指标，包括全部窦性心搏RR间期的标准差(standard deviation of normal to normal RR intervals，SDNN)、相邻RR间期差的均方根(root mean square difference of successive RR in-tervals，rMSSD)、低频/高频比值(low frequency/high frequency,LF/HF)，其中LF反映交感和迷走神经的双重调节，HF只反映迷走神经的调节，LF/HF反映自主神经系统的平衡状态，代表交感神经张力。

1.3 统计学分析 采用 SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，比较采用t或t′ 检验；计数资料以例数和百分比表示，组间差异比较采用χ2检验；采用二元Logistic回归模型分析DCAN的独立影响因素；采用Pearson相关分析各指标间的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组各指标的比较 两组的糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、LDL-C、肌酐、尿酸、TNF-α、SDNN、rMSSD比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，而年龄、性别、体质指数、胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LF/HF比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组各指标的比较

组别nHDL-C(x±s,mmol/L)LDL-C(x±s,mmol/L)肌酐(x±s,μmoI/L)尿酸(x±s,μmoI/L)TNF-α(x±s,ng/L)SDNN(x±s,ms)rMSSD(x±s,ms)LF/HF(x±s)DCAN组381.8±0.93.2±1.081.9±25.396.2±30.5102.6±25.483.8±15.123.7±11.81.2±0.4NDCAN组541.6±0.62.7±0.765.3±20.168.8±21.771.1±19.3114.1±11.229.1±10.71.4±0.6 t/t'/χ2值1.1962.6583.502 4.755 6.75810.503-2.284-1.918P值0.2320.0080.001<0.001<0.001<0.001 0.025 0.055

2.2 影响DCAN发生的多因素Logistic回归分析 将2.1中有统计学差异的指标(糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、LDL-C、肌酐、尿酸、TNF-α、SDNN、rMSSD)作为自变量(均以连续变量纳入)，以是否发生DCAN作为因变量(是=1，否=0)，纳入多因素Logistic回归分析模型中进行分析，采用向前法进行变量筛选。结果显示，糖尿病病程、尿酸、TNF-α、SDNN是DCAN的影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响DCAN发生的多因素Logistic回归分析

2.3 DCAN患者TNF-α与各指标的相关性分析 DCAN患者TNF-α水平与SDNN、rMSSD呈负相关，与肌酐、尿酸水平呈正相关 (P<0.05)，见表3。

表3 TNF-α与各指标间的相关性分析

3 讨 论

DCAN是糖尿病性心脏病中发病率较高的一种并发症，同时也是常见的糖尿病慢性并发症，是由糖尿病代谢异常与微血管病变引起的全身神经病变[8]。目前，DCAN的发病机制仍未明确，通常认为DCAN是由多种病因共同引起的，国内外学者普遍认可的假说是血管机制与代谢机制[9-10]。

本研究结果显示，两组患者的糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、LDL-C、肌酐、尿酸、TNF-α、SDNN、rMSSD比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而年龄、性别、体质指数、胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LF/HF比较，差异无统计学意义(P>0.05)；Logistic回归分析显示，糖尿病病程、尿酸水平、TNF-α、SDNN是DCAN发生的影响因素(P<0.05)。临床上DCAN与糖尿病肾病均属于糖尿病微血管病变范畴，尿酸增高表明肾脏病变恶化，这与糖尿病肾病早期表现为尿酸增高具有一致性[11]。TNF-α是由单核巨噬细胞活化形成，对肿瘤细胞具有杀伤及抑制作用，可促进细胞分化与增殖，参与机体免疫性疾病的病理过程[12]。Schmidt等[13]于1993年首次提出，在T2DM形成过程中，某些介导炎症的化学因子发挥着媒介作用，奠定了T2DM“炎症学说”的理论基础。TNF-α水平增高可促进血管平滑肌细胞增殖，通过激活核转录因子κB、激活蛋白1途径，并抑制内皮型一氧化氮合酶的释放等机制来损伤动脉内皮细胞，促进血栓与新生血管形成，使细胞坏死；同时，TNF-α水平增高可促进脂肪分解，引起血浆游离脂肪酸水平升高，从而诱发高胰岛素血症与胰岛素抵抗，致使脂代谢异常，诱发动脉硬化[14-15]。由于糖尿病与DCAN拥有共同的血管病变机制[16]，因此上述TNF-α对血管的作用机制不仅适用于糖尿病也适用于DCAN。糖尿病本身会导致神经生长因子合成减少，心脏自主神经轴索营养障碍、再生受损[17]；其次TNF-α还可以通过丝裂原活化蛋白激酶、核转录因子κB等多条信号通路引起神经细胞功能异常和凋亡[18]。心率变异性可反映自主神经系统活性和定量评估心脏交感神经和迷走神经的张力和平衡性，其中时域指标SDNN可以用于评价患者的自主神经受损程度[19]。研究显示，DCAN患者的SDNN明显低于NDCAN组，提示提示糖尿病对心脏自主神经造成明显去神经化损伤，导致交感神经、迷走神经的功能失衡，可能引起室性心律失常等并发症[20]。

本研究结果还显示，DCAN患者TNF-α水平与SDNN、rMSSD呈负相关，与肌酐、尿酸呈正相关 (P<0.05)，提示TNF-α作为一种多效生物活性炎症因子可能参与了心脏自主神经和肾脏功能损害的病理过程。目前临床上关于尿酸、肌酐与DCAN的研究比较多[18-19]，但是关于TNF-α与DCAN的研究仍比较罕见。为了实现DCAN早发现早诊断的目标，临床上可以在传统心率变异性指标的基础上结合TNF-α、尿酸、肌酐等指标进一步提高对DCAN的诊断率。

综上所述，DCAN患者的TNF-α水平与SDNN、rMSSD、肌酐、尿酸水平相关，在心率变异性指标的基础上结合TNF-α、尿酸、肌酐等指标分析可进一步提高对DCAN的诊断率，实现对DCAN进行早诊断、早治疗。