肝硬化后肝癌患者的临床特征及肝硬化进展为肝癌的危险因素▲

黄培宁 程吉云 余贤恩 韦凯扬 彭乃宝 蓝常明

(广西百色市人民医院消化内科，百色市 533000，电子邮箱：hpn25h702@sina.com)

原发性肝癌主要发于肝脏的间叶或上皮组织，是我国高发的一类恶性肿瘤[1]。原发性肝癌目前的致病机制尚不明确，但与乙肝病毒感染、饮水污染、肝硬化、长期饮酒等多种因素相关[2]。原发性肝癌早期症状较隐匿，无明显特异性，但病情进展较快，当表现出明显症状时多已处于中晚期，这增加了治疗难度。在肝癌发生后，患者生存期多不超过6个月[3-4]。为此，本研究分析了肝硬化后肝癌患者的临床特征及肝硬化进展为肝癌的危险因素，以期为肝癌的预防和干预提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2013年3月至2017年12月百色市人民医院收治的200例肝硬化患者的临床资料。其中发生癌变的100例为观察组，未发生癌变的100例为对照组。纳入标准：所有患者均结合病因、病史、临床表现、并发症，行影像学及组织学检查后确诊为肝硬化[5]。排除标准：病历资料不全者。

1.2 研究方法 收集患者的临床资料和入院时实验室检查结果,包括性别、年龄、饮酒情况、肝硬化病程、病因、ALT、AST。

1.3 相关判定标准 (1)癌变判定标准[6]：具有病毒感染或肝硬化基础，肝脏占位直径≥2 cm，CT或MRI检查提示占位部位呈“快进快出”表现。(2)嗜酒临床诊断标准[7]：长期、大量饮酒史，每日摄入酒精量超过40 g，连续5年以上。(3)乙型病毒性肝炎后肝硬化[8]：① 有慢性乙型肝炎病史和(或)乙型肝炎病毒的抗原抗体标记或乙肝病毒DNA阳性；② 临床上有肝功能减退和门静脉高压的表现，影像学检查支持肝硬化改变。(4)酒精中毒肝硬化[9]：① 长期、大量饮酒史，每日摄入酒精量超过40 g，连续5年以上；② 有肝功能减退和门静脉高压的临床表现，影像学检查支持肝硬化改变；③ 无肝炎病史，肝炎病毒标记物阴性。(5)循环功能障碍肝硬化[10]：① 有器质性心脏病史，充血性心力衰竭持续半年以上；② 肝脏增大质地变硬，压痛不明显，心力衰竭纠正后肝脏不能回缩至正常。(6)胆汁淤积性肝硬化[11]：① 存在胆汁淤积的生化证据，主要是碱性磷酸酶升高；② 抗线粒体抗体阳性；③ 组织学上存在非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏的表现。当满足以上3条标准中的两条时即可确诊。(7)隐源性肝硬化[12]：① 临床、影像学、组织学符合肝硬化诊断；② 排除病毒感染相关肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病相关肝硬化、Wilson病、血色病、血吸虫性肝硬化、营养不良性肝硬化、中毒性肝硬化、血管性肝病肝硬化阶段。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。 计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic回归模型进行多因素分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝硬化后肝癌患者的临床特征 100例肝硬化后肝癌患者，年龄30～75岁，以年龄≥50岁、男性为主，乙型病毒性肝炎是最常见的病因。见表1。

表1 100例肝硬化后肝癌患者的临床特征

2.2 肝硬化进展为肝癌的危险因素的单因素分析 观察组年龄≥50岁、男性、酗酒>10年、HBV感染的患者比例均高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 单因素分析结果[n(%)]

2.3 肝硬化进展为肝癌的危险因素的多因素分析 以肝硬化是否发生肝癌为因变量，以年龄、性别、酗酒时长、HBV感染为自变量，进行多因素Logistic回归分析，变量赋值见表3。 结果显示，年龄≥50岁、男性、酗酒>10年、HBV感染均是肝硬化进展为肝癌的危险因素(均P<0.05)，见表4。

表3 变量赋值情况

表4 多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

原发性肝癌是临床较为常见的恶性肿瘤，具有较高致死率，严重威胁人类生命健康。现阶段原发性肝癌发病原因及机制仍在研究中，有学者认为与病毒性肝炎、肝硬化、肝癌家族史及黄曲霉素等化学致癌物有关[13]。临床研究表明，超过80%的原发性肝癌都是在肝硬化基础上发生的，肝硬化是引发原发性肝癌的主要危险因素[14]。对于原发性肝癌，临床上一般遵循“早发现、早诊断、早治疗”的原则。因此，了解肝硬化后肝癌患者的临床特征及肝硬化进展为肝癌的危险因素有极为重要的临床价值。

本研究对100例肝硬化后肝癌患者的临床资料进行分析后发现其具有以下特征：大部分患者为中老年人，其中以≥60岁年龄段患者为最多，提示该年龄段的肝硬化患者可能更易进展为肝癌，这与既往研究结果相似[15]； 男女比例为2.45 ∶1，男性患者更为常见；乙型病毒性肝炎是肝硬化后肝癌最常见的病因。

多因素Logistic回归分析结果显示，年龄≥50岁、男性、酗酒>10年、HBV感染均是肝硬化进展为肝癌的高危因素(P<0.05)。分析其原因有：(1)年龄。肝脏功能随着年龄的增大逐渐退化，肝功能的代谢能力降低，对于肝脏积累的有毒物质的分解能力下降，肝脏长期暴露在有毒物质下发生癌变的可能性显著升高。(2)男性。男性与肝硬化后肝癌发生有关，这可能是因为肝癌的发生与DNA损伤和氧化应激有关，而雄激素能够介导DNA损伤和氧化应激促进肝癌发生[16]。此外，男性群体吸烟、嗜酒较多，烟草中的芳香胺、亚硝铵及多环芳烃等致癌物质的代谢与解毒主要在于肝脏；烟草也会使抑癌基因失活，增强原癌基因的表达，提升癌变风险；肝硬化患者肝脏的代谢及解毒能力较弱，烟草中的有毒物质对肝脏的影响较大。(3)酗酒。肝脏每日只能代谢一定量的乙醇，当酒精摄入量超过肝脏的代谢能力时，血液中乙醇的代谢产物乙醛就会升高蓄积，而乙醛具有致癌性，易引发癌症。此外，乙醇及其衍生物在人体代谢过程中会直接诱导炎症反应、氧化应激反应，可产生肠源性内毒素，进而损伤人体肠道屏障功能；长期的乙醇摄入会诱导肠源性内毒素与人体脂多糖结合蛋白的结合，后者再与脂多糖结合后形成脂多糖—脂多糖结合蛋白复合物；脂多糖会加速炎性细胞因子的转录与释放，刺激肝脏星状细胞向成纤维细胞转化，最终导致肝纤维化，使部分干细胞长期处于损伤、修复及增生状态，这种增生不同于正常干细胞增生，当达到一定数量后会出现团带状或结节状的肝细胞增生，在临床上表现为肝细胞癌[17]。(4)HBV感染。HBV长期存在于患者肝细胞内，在肝细胞核内复制病毒的核酸部分，然后再在细胞质中包上外壳；如此反复整合的过程中，可不断刺激免疫系统，产生致敏淋巴细胞及相应的抗体；而与抗体结合的致敏淋巴细胞和表面带有乙型肝炎病毒的肝细胞相结合，使肝细胞破坏，病毒被消灭[18]。在这个过程中，还产生纤维因子使纤维母细胞合成胶原的作用增强，致使肝内纤维组织不断地增生，久而久之，使肝脏发生纤维化，形成肝硬化。此外，HBV感染可以激活正常成年人肝脏不表达的癌胚蛋白spalt样转录因子4(spalt-like transcription factor 4,SALL4),而SALL4可特异性负向调控微小RNA-200c的转录，使微小RNA-200c失去对程序性细胞死亡配体1表达的阻遏作用，导致程序性细胞死亡配体1的高表达，程序性细胞死亡配体1与T细胞表面的程序性细胞死亡受体1结合，进而抑制T细胞增殖及细胞毒性介质的分泌，促进T细胞凋亡，在肝癌细胞免疫逃逸中发挥着重要作用[19]。

综上所述，肝硬化后肝癌多发生于男性、≥50岁的患者，乙型病毒性肝炎是肝硬化后肝癌的主要病因。年龄>50岁、男性、酗酒>10年、HBV感染均是肝硬化进展为肝癌的独立危险因素。