空腹血糖受损患者血尿酸与肾小球滤过率的相关性分析

拾莉， 刘学奎， 龚莹， 桑谊荃， 梁军

(1. 徐州市医学科学研究所， 江苏 徐州 221006； 2. 徐州市中心医院内分泌科， 江苏 徐州 221009； 3. 徐州市糖尿病研究所， 江苏 徐州 221006)

糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性并发症，是慢性肾脏病的重要病因。国外研究发现糖尿病前期患者慢性肾脏病的发病率高于正常人群[1]。另有研究表明，空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)患者易出现肾小球滤过率(GFR)增加、肾小球高度灌注和过度滤过及蛋白尿，但慢性肾脏病的发病率并没有明显增加[2]。当前关于糖尿病前期人群中慢性肾脏病的发病率亦尚有争议，估算肾小球滤过率(eGFR)是慢性肾脏病发病的独立危险因素，是临床评估肾脏滤过功能的一项重要指标[3]。研究显示高血糖、高尿酸与GFR呈相关关系[4-6]，因此本研究选取徐州社区体检人群作为研究对象，探讨空腹血糖受损患者血尿酸对eGFR的影响，为防治糖尿病肾病提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象

选择江苏徐州地区2016年在徐州市中心医院体检且资料完整者11 078例为研究对象，年龄18～80周岁，排除既往有糖尿病，心脑血管疾病，严重肝、肾、肺功能不全者，排除近期用过影响血尿酸或糖代谢的药物(如非布司他、碳酸氢钠、糖皮质激素等)。本研究经徐州市中心医院伦理委员会批准，研究对象知情同意。

1.2 方法

1.2.1 数据测量 统一设计体检表格，体检医师统一培训后上岗，详细询问记录受试者一般情况、既往史、用药史等。测量受试者脱鞋穿单衣身高、体重。受试者静坐至少5 min后用水银测压计测量右上臂收缩压及舒张压，手臂与心脏在同一水平，连续测量3次，期间至少间隔1 min，取平均值进行分析[7]。计算体重指数(BMI)=体重(kg)/身高2(m2)。

1.2.2 实验室检查 受试者晚餐后禁食8～10 h，次日清晨空腹采集静脉血。日立7600全自动生化分析仪酶法测定空腹血糖、血尿酸、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清γ-谷氨酰转肽酶(GGT)。空腹血糖受损的定义为6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L。

1.2.3 分组 先根据空腹血糖水平将受试者分为血糖正常组和空腹血糖受损组，比较两组血压、BMI、血脂、GGT等相关生化指标。再根据血尿酸四分位水平将空腹血糖受损患者分为4组：Q1组(女<191.30 μmol/L；男<273.60 μmol/L)302例，Q2组(女<222.90 μmol/L；男<316.10 μmol/L)264例，Q3组(女<257.60 μmol/L；男<362.73 μmol/L)259例，Q4组(女≥257.60 μmol/L；男≥362.73 μmol/L)276例。

1.2.4 eGFR计算 依据肾脏病膳食改良试验(MDRD)简化公式计算eGFR，血肌酐单位为mg/dL，年龄单位为岁，eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=175×[血肌酐]-1.234×[年龄]-0.179×[女性×0.79]。eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)定义为肾小球滤过率下降。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 受试者一般情况

入选研究对象共11 078例，空腹血糖正常组9 977例，空腹血糖受损组1 101例。空腹血糖受损组的BMI、血压、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、GGT值较血糖正常组明显升高，而HDL-C、eGFR值较血糖正常组明显降低，差异均有统计学意义(表1)。

2.2 血尿酸与eGFR的相关性分析

空腹血糖受损组随着血尿酸的增高，模型1状态下(未校正其他因素)，eGFR逐渐降低；模型2状态下(校正了年龄、性别、BMI后)，这种下降趋势仍然存在；进一步校正血压、血脂等5项后(模型3)，eGFR仍随着血尿酸的增高而降低；且趋势有统计学意义(表2)。

2.3 空腹血糖受损与血尿酸的交互作用对eGFR的影响

空腹血糖正常组随着血尿酸的升高，eGFR呈下降趋势；空腹血糖受损与血清尿酸水平对eGFR的影响有协同作用(交互作用P= 0.035)。见图1。

表1 不同空腹血糖水平患者一般资料比较

表2 空腹血糖受损患者血尿酸与eGFR的相关性分析 mL/(min·1.73 m2)

图1 空腹血糖受损与血尿酸对eGFR的交互作用

3 讨论

糖尿病肾病是慢性肾脏病的重要病因，据文献报道国外约20%～40%的糖尿病患者合并糖尿病性肾病；国内尚无全国性相关流行病学调查资料，文献显示2型糖尿病患者糖尿病肾病的患病率为10%～40%[7]。合并糖尿病肾病的糖尿病患者较单纯糖尿病患者死亡风险更高，且死因多为心血管事件。而eGFR下降与心血管疾病、死亡风险增加密切相关，轻度的eGFR下降即可增加心血管疾病风险，随着eGFR下降，糖尿病患者心血管事件、心血管相关死亡风险显著升高[8-10]。因此及早发现高血糖人群中早期慢性肾脏病患者并加以干预，对预防和延缓糖尿病肾病进展，降低心血管疾病和死亡风险、延长患者寿命及提高生存质量具有重要意义。

研究表明慢性肾脏病的发生与高胰岛素血症及胰岛素抵抗相关，在慢性肾脏病早期甚至eGFR处于正常范围时即可发生糖代谢紊乱，与糖代谢正常者相比，糖尿病前期患者发生慢性肾脏病的风险明显增加[11]。在动物实验中，连续6 d注射糖，使其血糖达到6.5～7.1 mmol/L，可以显著增高GFR[12]。本研究中空腹血糖受损患者的eGFR较空腹血糖正常者偏低，在空腹血糖受损人群中，eGFR随着血尿酸的升高而降低，在校正性别、年龄、BMI、血脂、血压等指标后，eGFR仍随着血尿酸的升高而降低，提示空腹血糖受损人群中血尿酸与eGFR呈负相关，且血尿酸是eGFR的独立危险因素。目前血尿酸导致GFR下降的机制尚不明确，可能的机制是：高血尿酸水平可激活炎性介质导致慢性炎症，内皮细胞、平滑肌细胞增生功能紊乱，致内皮细胞损伤，血小板黏附异常；其次血尿酸还可以改变肾小球内血流动力学，导致肾皮质血管收缩，最终导致GFR下降肾功能受损[13]。

本研究结果显示，空腹血糖受损与血清尿酸水平对eGFR的变化有协同作用，两者发生交互作用共同导致eGFR进一步下降。这是因为高尿酸血症与胰岛素抵抗密切相关。研究表明高尿酸可引起肝细胞线粒体氧化应激，损伤血管内皮，抑制脂肪细胞及骨骼肌细胞胰岛素信号转导，导致胰岛素抵抗；同时也引起胰岛细胞氧化应激导致胰岛功能异常[14]。胰岛素抵抗的同时，胰岛素敏感性下降，血糖调节能力大大减弱，引起空腹血糖升高。在糖代谢受损的早期阶段，尿酸水平的升高往往还伴随着高胰岛素血症，内源性胰岛素作用于肾近曲小管肾尿酸转运载体(URAT1)，促进肾小管对钠盐重吸收，同时减少肾脏对尿酸盐排泄[15]。另一方面胰岛素抵抗还可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，RASS激活后易导致肾脏毛细血管内压力增高，肾脏细胞外基质改变，从而导致肾小球滤过腔狭窄，滤过面积减少，GFR降低[16]。

除性别、年龄外血清肌酐还受肌肉量、蛋白摄入量、药物(西咪替丁等)影响，但本研究仅校正了年龄、性别的影响，可能对研究结果产生偏差。同时GFR异常的影响因素较复杂，有待大规模的研究进一步证实。综上所述，本研究表明空腹血糖受损与血清尿酸水平对eGFR的变化有协同作用，两者共同作用导致eGFR进一步降低。因此，在社区人群中应加强血尿酸和血糖水平的监测，以早期预防和控制糖尿病肾病的发生。