基于数据挖掘探讨古籍中药治疗肌萎缩侧索硬化相关痿证的处方用药规律

曹天雨 滕羽鸥 卓于迪 任俊逸 刘蕊嘉 田金洲

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是运动神经元病中最常见的一型[1]。由于上、下运动神经元丢失,其临床表现主要为逐渐加重的肌肉无力、萎缩、肌束震颤、延髓麻痹及锥体束损害,最终导致吞咽困难、呼吸肌无力而死亡[2-3],其发病罕见,起病较晚[4],从发病起计算平均存活时为71个月[5]。ALS尚无治愈方法,目前世界范围内公认的用于治疗此病的药物利鲁唑(riluzole)、依达拉奉(edaravone)仅能延缓疾病进展[6]。

在中医古籍中并无ALS相关病名,从症状特点上看,其与中医痿证的症状具有高重合性,故多版中医内科学教材将其归为“痿证”范畴,并基于痿证辨证论治[7]。ALS的中医治疗思路,可以参考古籍中对于痿证辨治的论述。中医古籍中存在与ALS具有相似主症的条文和方剂描述,但至今仍无公认的系统的辨证论治综述。本文采用数据挖掘技术,检索并提取中医古籍中具有ALS症状特征的痿证条文及方剂,运用统计软件分析中药治疗的用药规律,以期为临床辨证选取中药处方进行治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 文献来源

采用湖南电子音象出版社《中华医典》2.0软件进行文献检索,《中华医典》软件为长沙嘉鸿科技开发有限公司制作,裘沛然、王永炎、邓铁涛等编审,对中医古籍进行全面系统整理而制成的大型电子丛书,其中囊括各类中医古籍1000本,是中医药古籍研究广泛采用的文献数据库。

1.2 文献检索方法

应用软件中“内容检索”功能,以“痿”为关键词进行检索,在左侧边栏得到所有含有关键词的篇目,选中篇目阅读带有高亮“痿”字的段落,根据其段落症状描述进行筛选,单一段落表意不清时参考上下文。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：选择包含中药治疗内容及“痿”字的所有相关文献,其用药的具体组成须清晰完整。其中：(1)同一方剂出现多次记录频次,原文信息按照首次出现的原文记录；(2)同一方剂不同加减记为不同方剂。症状表现符合肌肉萎缩、行走无力或痿废不用为主要症状。

排除标准：方剂记录不完整,如未提及完整方剂,或未明确说明方剂主治的。与ALS症状不符的,含有“痿”的原文,如：(1)发病时间一周以内或原文提到猝然起病的急性病；(2)以“发热、恶寒”等为主症的外感病；(3)文中提到“中风”,并有“肢体偏枯”等偏侧肢体不利症状或“猝然跌扑”等急性发病症状；(4)以“咳嗽、喘息、吐痰”为主要症状,并不伴有肌肉萎缩、无力等症状的肺痿；(5)以“阳事不举”为主症的生殖系统疾病,如阳痿、阴痿等。失治、误治等明确疗效不佳的方剂。

1.4 数据收集

以“痿”为关键词,检索《中华医典》2.0数据库。由5位研究人员逐条阅读含有“痿”的原文,严格依照纳入、排除标准独立筛选数据,将符合的条文及对应出处逐条按顺序录入Word中,提交给2位受过系统培训的中医药专业研究人员分别核对,如遇分歧,则讨论解决或经由第三方协助解决,以此为基础提取信息并录入Excel中。提取内容包括：方名、剂型、书名、年代、作者、节目录、辨证、原文、原文类型、药味、剂量。

1.5 数据标准化

参照“十二·五”教材《中药学》对数据进行标准化,古方中出现的药味名称规范为《中药学》教材中的通用名,若药味采用教材中出现的炮制方法,则保留炮制信息,不同的炮制方法归为不同药味；若药味采用教材未出现的炮制方法,则不保留炮制信息。根据中药学教材注明中药的性味归经。

1.6 统计学处理

采用统计软件Excel建立数据库,将每个方剂中某药味出现与否用二分类变量表示。提取累记频率占前50%的药味作为高频药味,统计描述药味出现频数、性味归经特点。

采用SPSS 22.0统计软件进行药味的因子分析和聚类分析,因子分析采用主成分分析法,进行KMO和Barlett球形度检验,以KMO＞0.6作为适合进行因子分析,分析相关性矩阵,最大收敛性迭代次数为25,采用最大方差法进行因子旋转,生成因子得分系数矩阵,并取消成分系数小于0.3的因子；采用系统聚类法,以中药方剂作为个案,药味作为变量,测量二分类变量的平方Euclidean距离,制作冰柱图和树状图。结合因子分析和聚类分析结果,对比各证的高频药味,进行药对辨证。

2 结果

2.1 古籍中与ALS相关的痿证用药频次

共检索到条文8139条,根据纳排标准最终纳入条文405条,涉及方剂303首,每首方剂最少用药1味,最多50味,每首方剂平均9.40味药。涉及中药355味,所有中药共出现2848次,平均每种中药出现8.02次,频次≥8的有82味中药,累计出现频次占总频次的79.53%；出现频次大于15次的55味中药可以解释总数据库70.05%的信息,出现频次大于29次的28味中药可以解释总数据库50.84%的信息,其中频次前3的依次为当归、茯苓、牛膝,频数分布曲线大致拟合函数为y=-26.6ln(x)+117.69,曲线性质大致符合指数下降,即高频率使用的药味少,出现次数占总次数的比率高,体现出ALS相关痿证的常用药具有较一致的特征,适合进行进一步数据挖掘,低频使用的药味多,出现次数占总次数的比率低,体现出较强的随机性,说明低频用药对整体数据的影响较小。高频药味具体见图1。

2.2 古籍中与ALS相关的痿证用药药味、药性与归经特点

除去《中药学》中未提及的冷背药材97味,已知性味归经药味共有278味,以温性、平性、温性药物为主；药味以甘、苦、辛三味为主,按照出现频次计算,甘味药1753次,苦味药1120次,辛味药945次,占总频次的81.3%,酸、涩、淡、咸味分别为202、195、220、161 次；归经以肝、脾、肾三经为主,其次是心、胃、肺经；以无毒为主,有毒和小毒分别为3味和2味。药性分布见图2,归经见表1。

图2 古籍中与ALS相关痿证用药药性分布图

表1 古籍中与ALS相关痿证用药药味归经频数表

图1 古籍中与ALS相关痿证高频药味频次图(总频次前70%)

2.3 古籍中ALS相关痿证高频药味因子分析

将高频药味导入SPSS 22.0软件,采用主成分分析法,对累记频率占比超过50%的28味药进行分析,结果显示：KMO=0.633,Barlett球形度显著性为0.000,提示适合进行因子分析,根据旋转成分矩阵,提取系数大于0.3的成分,得出10个因子,重要性以第一类最高,其余依次减低,以成分系数最高的药味作为主成分,定义为药对的君药,其余按照成分系数大小排列,各因子包含的药味与成分系数见表2。

2.4 古籍中ALS相关痿证高频药味聚类分析

采用系统聚类法,对累记频率占比超过50%的28味药进行分析,以中药方剂作为个案,药味作为变量,测量二分类变量的平方Euclidean距离,得出冰柱图和树状图,见图3、4。

根据冰柱图与谱系图,按照从2类到27类的分类顺序,提取最小2味药为一类,依次分为11类,高频药味聚类见表3。

表2 古籍中与ALS相关痿证用药高频药味成分系数表

图3 古籍中ALS相关痿证高频药味聚类冰柱图

图4 古籍中ALS相关痿证高频药味聚类谱系图

表3 古籍中ALS相关痿证高频药味聚类表

2.5 古籍中ALS相关痿证常用药对总结

对比因子分析、聚类分析得到的结果,将相似的药物组合进行比较和总结,提炼出相关系数与因子系数均较大的药物组合,形成常用药物组合,并参照经典方剂的药物组成,与常用药物组合进行比较,以解释此药物组合可能的证治思路与功效。共解释出9个常用药对,具体药对见表4。

3 讨论

肌萎缩侧索硬化是一种逐渐加重的致死性神经系统变性病,主要累及锥体束、脑干和脊髓前角细胞[1],其发病多起于中年,临床症状逐渐进展,50%患者平均存活时间为2.5年。5年后20%患者存活,10年后10%存活。球部起病者存活期约2.2年,存活很少超过5年。一般发病年龄越早,存活时间越长[4]。在中国,ALS发病率约0.6/10万,患病率3.0/10万,男女比1.71∶1,平均发病年龄52岁,给患者及其家庭造成了沉重的经济负担。

表4 古籍中ALS相关痿证常用药对表

由于缺乏对于神经科学的认知,古代没有的肌萎缩侧索硬化的疾病名称,却有“痿证”的记载。痿证是指阴血不足,筋脉失于濡养,或湿热留滞,导致肢体经脉弛缓,肢体软弱无力,不能随意运动,或伴有肌肉萎缩为主症的病证,现代医家多认为,古代文献中论述的“痿证”的“肌肉萎缩”“筋惕肉瞤”“行走不利”“肢体痿废不用”“呼吸不畅”等症状表现,与ALS的典型症状重合,故现代医家认为,ALS属于中医“痿证”范畴[7]。有学者综述了治疗ALS的古代方剂[8],认为ALS的主要病因病机为本虚标实,五脏皆能致痿；病位最常责于脾胃,多从脾胃补益论治施治,有助于延缓肌萎缩、延髓麻痹等症状的进展,延长患者生存期。也有研究对ALS的中药补益方的疗效进行了Meta分析,认为中药补益类方剂可以缓解ALS的临床症状,延缓疾病的进展[9]。研究表明[10-12],中药可以通过保护神经血管、抗炎、抗氧化应激、减少兴奋性氨基酸毒性、镇痛等,缓解ALS的临床症状,也有一些研究表明[13],某些中药方剂对于肌萎缩侧索硬化症具有一定治疗效果。实际上现代中医药对于ALS疾病的认识还处于较为初级的阶段,仍需要大量的文献和严谨的临床研究以验证其观点,针对ALS的中医药治疗,目前尚无较为统一的共识,本文通过搜索具有相关症状的痿证方剂,以求探索古籍中治疗肌萎缩侧索硬化症的处方规律,期望可以作为临床实践的参考。

从处方层面上看,痿证用药范围较广,包含355种中药,其中不乏冷背药材,但是应用集中的28个药味出现频率占总药味出现频率的50%以上,根据拟合,高频用药次数呈对数下降,这体现了ALS处方用药较强的集中性,具有规律探究价值。

从药物的使用规律上看,药性以温、平、微温为主,以甘、苦、辛三味为主,归经以肝、脾、肾三经为主；可以看出,古方治疗ALS的病位主要在中下焦,病性主要是里证、虚证、寒热错杂证。最常用的药味是当归、茯苓、牛膝、熟地黄、甘草等,均为补益肝脾肾气血之药。

从常用药对上来看,分析得到的药对功效明确,与许多经方相符,具有较强的规律性,其最主要成分的药对为以四君子汤为代表的补气类药对,这与《素问·太阴阳明论篇》中“脾病……筋骨肌肉皆无气以生,故不用焉”描述的痿证病因病机相符合；其次,有责之于肾的阴阳并补类药对、以二妙丸为代表的祛湿清热药对,《素问·痿论篇》有云：“故肺热叶焦,则皮毛虚弱急薄,著则生痿躄也。”叶天士《临证指南医案》认为：“长夏湿热,经脉流行气钝,兼以下元络脉已虚,痿弱不耐,步趋常似酸楚,大便或结或溏,都属肝肾为病。”通过补益肝肾,清热祛湿充实下元络脉,营养皮肤肌肉,这与古人对于肌肉萎缩的病机认知相符；最后,根据病人具体症状分证配合补阴、补血、养血祛风、益气养阴、祛风湿等药对,以合个体病人的体质,这也充分体现了中医学辨病、辨证论治的思想。

本研究通过数据挖掘,探索了肌萎缩侧索硬化症的处方用药规律,但仍有以下几种局限性：(1)ALS中的部分病人首发延髓症状,出现吞咽困难、语言不利、饮水呛咳,但在描述痿证的文献中,这些症状出现的较少；(2)部分条文提供的症状不足或掺杂较多其他症状,容易出现纳入方剂针对性不强的问题；(3)由于症状干扰项多,提及辩证的文献条文较少,未能得出症状—辨证—药对的对应关系。这也提示在日后的研究中,应着重探讨药物配伍与症状学、症候学之间的关系。