中药联合膀胱灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌根治术后Meta 分析

张 恺 鄢 祺 阮善明

膀胱癌是临床上常见的泌尿系统恶性肿瘤之一。膀胱癌在临床上可分为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）、肌层浸润性膀胱及转移性膀胱癌。NMIBC 是其中最常见的病理类型，占膀胱癌的78%[1]。根治性手术切除术是NMIBC 的主要治疗手段，大多数患者可通过经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）治愈。据报道，尽管在膀胱癌术后行膀胱灌注化疗可降低无疾病生存期，但膀胱癌的术后复发率仍较高[2]。研究认为，中药可缓解膀胱灌注化疗引起的副作用，如尿频尿急尿痛、恶心呕吐纳差及尿常规异常等，同时也可以进一步降低复发率，但其疗效仍有待评估[3]。本文检索2000 年—2019 年中药联合膀胱灌注治疗NMIBC 的随机对照临床试验（randomized clinical trial，RCT），采用系统评价的方法对其进行综合分析。

1 资料与方法

1.1 检索方法 检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方等中文数据库中的相关研究。中文检索词∶膀胱癌，膀胱恶性肿瘤，膀胱肿瘤，中医，中西医，中药，中医药，复方，汤剂，临床试验，观察，比较，研究。在PubMed、EMBASE 等英文数据库中检索相关外文文献，英文检索词∶Bladder Carcinoma，Bladder Tumor，Bladder Cancer，Traditional Chinese medicine，Combination of Chinese Traditional and Western Medicine，TCM，Herb，Decoction，Clinical Trial，Study。检索时间∶2000 年1 月—2020 年1 月。

1.2 文献纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）纳入的研究有NMIBC 的病理学诊断；（2）干预措施∶中药联合膀胱灌注治疗NMIBC根治术后的RCT；（3）西医组采用TURBT 术后联合膀胱灌注治疗方案，而中医组在西医组的治疗基础上另加中药干预治疗，如自拟方、辨证用药、中成药等；（4）纳入的研究必须包括主要结局指标，可包括或不包括次要结局指标。主要指标∶1 年或2 年复发率。次要指标∶（1）6 个月复发率；（2）膀胱刺激征∶如尿频、尿痛、尿急等；（3）血尿；（4）发热；（5）胃肠道反应∶如恶心、呕吐、纳差等；（6）尿常规异常∶包括尿白细胞异常和尿红细胞异常。

1.2.2 排除标准 （1）含有肌层浸润性或转移性膀胱癌患者的研究；（2）手术方式含有除TURBT 术以外的其他术式；（3）治疗方式包括全身化疗的研究；（4）重复在学术期刊或会议论文上发表的研究；（5）无药物治疗的临床试验，包括推拿或者针灸等。

1.3 资料提取 由两位研究员独立检索文献，对符合要求的临床试验纳入研究，提取各研究的基本资料，同时相互核对，如对结果有不同意见，通过讨论或者咨询第3 名研究员解决。

1.4 质量评价 按照Cochrane 网站的偏倚风险评价法则对相关文献进行质量评估，包括随机、分配隐藏、盲法、数据的完整性、选择性报道和其他偏倚等。同时根据Jadad 评价表对相关研究进行量化分析[4]。

1.5 统计学方法 本研究选用RevMan 5.2 版软件进行数据分析。本研究的效应量均是计数资料，选用比值比（OR）和95%置信区间（95%CI）进行分析。临床试验异质性检验选用χ2检验，当P＞0.10 和I2＜20%时，表明各临床试验的同质性较好，采用固定效应模型合并效应量，当P≤0.10 或者I2≥20%时，表明各临床试验的同质性较差，采用随机效应模型进行矫正，必要时进行亚组分析。同时对各研究结果进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献纳入结果 本研究共纳入13 篇文献。总病例数1077 例，包括西医组521 例，中医组556 例。纳入研究的各临床试验的基本信息见表1。

2.2 纳入研究的质量评价 纳入研究的文献均由2名研究者独立进行资料提取和根据Jadad 量表评分。结果显示，所有文献Jadad 评分均≤3 分，属于低质量文献。纳入研究的各临床试验的方法学质量评价结果见表2。

2.3 风险偏倚评估 纳入研究的13 篇文献西医组和中医组基线均一致。4 篇[7-8，10，12]采用了随机数字表法，1 篇[13]采用了随机平行分组法，1 篇[15]采用了抓阄法，剩余7 篇[5-6，9，11，14，16-17]仅提及随机，但未描述具体随机方法。13 篇文献中只有1 篇[16]提及盲法，采用单盲设计；5 篇[5，8-9，11-12]描述了随访情况。风险偏倚见图1。

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 1 年复发率 有11 项研究[5-11，13-15，17]报道了1年复发率，共831 例，中医组431 例，西医组400 例。1 年复发率的各研究间的同质性较好（P=0.91，I2=0%），因此选用固定效应模型，结果显示两组的1 年复发率差异有统计学意义（P＜0.001，OR=0.42，95%CI[0.29，0.60]），说明与西医组相比，中西医结合治疗能够降低1 年复发率，见图2。

2.4.2 2 年复发率 有7 次研究[5-6，11-13，15-16]报道了2年复发率，共619 例，中医组311 例，西医组308 例。2 年复发率的各研究间的同质性较好（P=0.70，I2=0%）。因此选用固定效应模型，结果显示两组的2 年复发率差异有统计学意义（P＜0.001，OR=0.37，95%CI[0.27，0.53]），说明与西医组相比，中西医结合治疗能够降低2 年复发率，见图3。

2.4.3 6 个月复发率 有5 次研究[7-9，13，17]报道了6 个月复发率，共380 例，中医组205 例，西医组175 例。6 个月复发率的各研究间的同质性较好（P=0.93，I2=0%）。因此选用固定效应模型，结果显示两组的6 个月复发率差异无统计学意义（P=0.09，OR=0.57，95%CI[0.30，1.10]），说明与西医组相比，中西医结合治疗并不能降低6 个月复发率，见图4。

表1 纳入研究的基本信息

表2 纳入研究文献的质量评价

图1 风险偏倚汇总图

图3 两组2 年复发率Meta 分析图

2.4.4 膀胱刺激征 有8 项研究[5-7，9，11-12，15，17]报道了膀胱刺激征，共631 例，中医组315 例，西医组316例。膀胱刺激征的各研究间的同质性较好（P=0.98，I2=0%）。因此选用固定效应模型，结果显示，两组的膀胱刺激征发生率差异有统计学意义（P＜0.001，OR=0.30，95%CI[0.20，0.44]），说明与西医组比较，中西医结合治疗能够降低膀胱刺激征的发生率，见图5。

2.4.5 血 尿 有9 项研究[5-9，11-12，15，17]报道了血尿，共727 例，中医组379 例，西医组348 例。血尿的各研究间的同质性较好（P=0.95，I2=0%）。因此选用固定效应模型，结果显示两组的血尿发生率差异有统计学意义（P＜0.001，OR=0.42，95%CI[0.27，0.65]），说明与西医组相比，中西医结合治疗能够降低血尿的发生率，见图6。

图4 两组6 个月复发率Meta 分析图

图5 两组膀胱刺激征Meta 分析图

图6 两组血尿Meta 分析图

2.4.6 发 热 有7 项研究[5-6，10-12，15，17]报道了发热，共527 例，中医组264 例，西医组263 例。发热的各研究间的同质性较好（P=0.98，I2=0%）。因此选用固定效应模型，结果显示两组的发热发生率差异有统计学意义（P=0.002，OR=0.50，95%CI[0.32，0.77]），说明与西医组相比，中西医结合治疗能够降低发热的发生率，见图7。

2.4.7 胃肠道反应 有7 项研究[5-6，9-12，15]报道了胃肠道反应，共549 例，中医组274 例，西医组275 例。胃肠道反应的各研究间的同质性较好（P=0.82，I2=0%）。因此，选用固定效应模型。结果显示，两组的胃肠道反应发生率差异有统计学意义（P＜0.001，OR=0.39，95%CI[0.27，0.59]），说明与西医组比较，中西医结合治疗能够降低胃肠道反应的发生率，见图8。

2.4.8 尿常规异常 有3 项研究[11，15，17]报道了尿常规异常，共220 例，中医组110 例，西医组110 例。尿常规异常的各研究间的同质性较好（P=0.63，I2=0%）。因此选用固定效应模型，结果显示，两组的尿常规异常发生率差异有统计学意义（P=0.002，OR=0.37，95%CI[0.20，0.69]），说明与西医组相比，中西医结合治疗能够降低尿常规异常的发生率，见图9。

图7 两组发热Meta 分析图

图8 两组胃肠道反应Meta 分析图

图9 两组尿常规异常Meta 分析图

2.5 发表偏倚评估 对报道1 年复发率的研究进行发表偏倚的评估。漏斗图分析结果显示，图形左右对称性一般，说明本研究存在发表偏倚的可能，其原因与纳入研究的临床试验数量较少密切相关。见图10。

2.6 敏感性分析 对报道1 年复发率的研究结果进行敏感性分析。将逐一剔除各项临床试验的研究重新进行Meta 分析，与原结果相比较，各研究的同质性及统计学差异无明显变化。

3 讨论

图10 1 年复发率漏斗图

中医文献无膀胱癌的记载，但据其临床症状，可归为“尿血”“溺血”“癃闭”等范畴[18]。中医认为膀胱癌的病机以脾肾亏虚为本，湿热瘀毒为标，治疗上以健脾补肾、清热利湿、解毒祛瘀和通利水道为主[19-21]。临床实践证明，中医药在降低膀胱癌术后复发率、减轻膀胱灌注化疗引起的不良反应、延长生存期、提高生活质量方面疗效显著[22-23]。目前有关于中药联合膀胱灌注化疗对膀胱癌术后复发率影响的临床研究，但数量和质量有限。

本研究共纳入文献13 篇，总病例数1077 例，包括西医组521 例，中医组556 例。Meta 分析结果显示，中药联合膀胱灌注治疗NMIBC 根治术后在降低1 年及2 年复发率方面均优于单纯膀胱灌注方案，差异有统计学意义；但在6 个月复发率方面无明显差异，可能与随访期短，中医优势尚未体现相关。此外，在不良反应方面，中药联合膀胱灌注能够显著给NMIBC 根治术后患者获益，改善膀胱刺激征，降低血尿发生率，减轻发热等症状，缓解胃肠道反应，减少尿常规异常的发生。

本研究存在的局限性∶（1）临床上有关中药联合膀胱灌注治疗NMIBC 根治术后的随机对照临床试验较少，本文最终纳入13 项临床试验，并且无外文文献，存在语言偏倚的可能。（2）纳入研究的质量等级都不高，Jadad 评价结果显示无高质量文献。尽管所有文献都提及“随机”字样，然而只有4 篇[7-8，10，12]采用了随机数字表法，1 篇[13]采用了随机平行分组法，1篇[16]采用了抓阄法，余下的7 篇[5-6，9，11，14，16-17]并未描述具体的随机方法。所有文献的基本特征均具有可比性，但13 篇文献中无一描述分配隐藏，只有1 篇[17]提及盲法，采用单盲设计。此外，仅有5 篇[5，8-9，11-12]描述了随访情况，故不能排除实施偏倚、选择偏倚、测量偏倚及报告偏倚等可能。（3）1 年复发率的漏斗图分析结果发现本研究存在发表偏倚的可能，其原因可能与纳入研究的临床试验数量较少（13 项），样本量小（1077 例）相关。

本研究结果表明，中药联合膀胱灌注治疗NMIBC 根治术后能够降低1 年和2 年的复发率，但在降低6 个月复发率方面效果不理想，同时能够改善膀胱灌注化疗引起的不良反应，减弱膀胱刺激征，降低血尿发生率，减轻发热等症状，缓解胃肠道反应，减少尿常规异常的发生。鉴于纳入本研究的临床试验的文献质量均较不高，上述结果有待多中心、大样本、随机对照双盲等高质量的临床试验进行验证，从而为中药联合膀胱灌注治疗NMIBC 根治术后的临床诊疗提供更高级别的证据。