多潘立酮联合质子泵抑制剂对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征伴发咽喉反流疾病的治疗效果评价

闫素英 姚淋尹 冯燕军 李希平 魏永祥

(首都医科大学附属北京安贞医院耳鼻咽喉头颈外科 北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029)

咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease, LPRD)是耳鼻喉科中的一种常见疾病，其病因为胃肠内容物反流至食管上括约肌以上部位而导致的一系列症状和体征[1]。该病主要的临床表现为咽喉部异物感、声嘶、咳嗽等，严重的还可能出现喉室消失，患者的生活质量常受到严重的影响[2]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSA) 患者有较高的LPRD发病率，文献[3]报道可占OSA患者人数的38.5%～78.9%, 随着人们健康意识的提升，其在耳鼻喉科门诊中占比日渐增加。除积极治疗OSA外，对于LPRD目前临床上主要使用质子泵抑制剂进行治疗。奥美拉唑作为常用的药物之一，虽然能在一定程度上改善了患者的反流症状，但单一用药的治疗效果并不十分显著，治疗周期较长，可能会加重胃肠道不适，甚至导致心肌损伤[4]。另外研究[5]显示，咽喉反流性疾病的原发部位为胃贲门，促胃动力药可以加速食管和胃对内容物的清除，对反流症状的治疗具有重要意义。因此，本研究采用多潘立酮联合奥美拉唑治疗LPRD伴发OSA，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至2019年5月期间首都医科大学附属北京安贞医院收治的LPRD伴发OSA患者81例为研究对象，按照组间年龄、性别、睡眠呼吸暂停低通气指数(sleep apnea hypopnea index，AHI)频率匹配的原则分成为观察组与对照组，其中观察组45例，男性21例，女性24例，年龄18～69岁，平均年龄(37.23±12.23)岁,AHI为21.4±5.83；对照组中36例，男性19例，女性17例，年龄18～70岁，平均年龄(37.88±11.23)岁,AHI为19.9±6.28。两组患者的年龄、性别、AHI等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准：①均符合《咽喉反流性疾病诊断与治疗专家共识》(2015 年)[6]中的诊断标准;②年龄≥18岁;③所有患者均经安贞医院睡眠中心经多导睡眠图检测仪检查，诊断为阻塞性睡眠呼吸暂停(AHI≥5)；④本研究经患者同意并签署书面知情同意书；本研究符合医学伦理学原则，并获得医院伦理委员会的批准,伦理审批号：019063X。排除标准：①并发有严重心、肝、肾功能障碍的患者；②患有扁桃体炎、急性上呼吸道感染等咽喉、呼吸道相关疾病的患者；③合并有阿尔茨海默病或精神障碍的患者；④OAS患者接受手术治疗者;⑤依从性差中途退出者。

1.2 治疗方法

两组患者均给予常规的健康指导，包括避免吸烟、饮酒、浓茶、咖啡，睡前3 h禁食等行为。在此基础上对照组患者给予奥美拉唑肠溶胶囊餐前20 mg口服，2 次/d；治疗组在对照组基础上给予多潘立酮10 mg 口服，3次/d，均连续使用6周。

1.3 咽喉反流症状评价

治疗开始前完成咽喉反流症状指数(reflux symptom index, RSI)测量，并分别由两名经验丰富的医生完成对受试者的咽喉部电子喉镜检查及反流体征指数(reflux finding score, RFS)评分。治疗6周后重复进行上述检查和评分。

1.4 评价指标

(1)临床治疗效果：显效：咽喉部症状消失，电子喉镜下咽喉部未见水肿、充血；有效：咽喉部症状减轻，电子喉镜下见咽喉部病变水肿、充血等有明显好转；无效：咽喉部症状及电子喉镜下水肿、充血未见明显好转甚至恶化。

(2)临床症状和体征：RSI量表包括声嘶、清嗓、痰多或涕后流等9项症状，每项从无到严重按0～5分进行评价，总分为45分；RFS量表包括假声带沟、喉水肿、红斑或充血等8项喉镜下体征，总分26分。

(3)胃蛋白酶浓度：治疗前后采集患者喉部黏液标本，采用酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法检测胃蛋白酶浓度。标本采集为经纤维喉镜吸引器吸取咽喉部黏液分泌物。

(4) 不良反应：包括精神心理改变和不适、胃肠道不适、过敏反应等。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床治疗效果的比较

治疗组与对照组治疗6周后的临床总有效率(包括显效和有效)分别为73.3%以及44.4%，治疗组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.2 两组患者治疗前后的RSI和RFS评分

治疗前，两组患者的RSI和RFS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的RSI和RFS评分均显著下降，且观察组明显的低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表1 两组之间的临床治疗效果比较

表2 两组患者治疗前后的RSI和RFS评分比较

2.3 唾液胃蛋白酶浓度

治疗前，两组患者的唾液胃蛋白酶浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组的胃蛋白酶浓度评分均有所下降，且观察组明显的低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组患者治疗前后胃蛋白酶浓度变化比较

2.4 不良反应

观察组中有2例出现腹胀，3例发生便秘，对照组中有1例胃胀气，3例腹胀，2例便秘，两组的不良反应发生率比较,差异无统计学意义(校正χ2=0.159，P=0.690，表4)。

3 讨论

近年来，随着人们物质生活水平的提高，生活方式和饮食结构的改变以及人们健康意识的提高，OSA患者的就诊率日渐提高；而越来越多的研究[3,7-8]证明OSA患者中LPRD的发生率较普通人明显增高。较OSA患者不伴LPRD者，前者睡眠时更容易觉醒从而影响日间的生活[9];故其积极治疗对人群生活质量的改善有重要的意义。但对于OSA伴发LPRD的发病机制尚未明确，且其的症状和体征多种多样，缺乏特异性，其诊断和治疗标准也还存在许多问题，因此，临床中常常存在认识不足或过度诊断、治疗不规范等现象[10]。但大部分的研究[11-12]结果显示LPRD的发病机制主要包括反流理论和反射理论，患者的食管括约肌受到破坏后失去保护作用，胃内容物反流至咽喉处，胃酸侵蚀食管黏膜，引起支气管痉挛和黏液分泌，使咽喉部无法自动清除胃酸等物质。因此，合理抑制胃酸，改善胃部蠕动和消化对改善LPRD症状具有重要的意义。

表4 两组患者用药后不良反应比较

奥美拉唑肠溶片为常用的质子泵抑制剂，是临床常用药物之一。其可以有效地刺激胃窦G细胞，提高胃泌素水平，降低胃液中的胃酸水平，从而减少胃酸对咽喉部的刺激，改善反流引起的咳嗽、异物感、声嘶等症状[13]；奥美拉唑尚可对三磷酸腺苷酶、钾离子、氢离子等物质之活性具有抑制作用，这在一定程度上降低了胃酸浓度和胃蛋白酶活性，减轻了炎性反应，促进了黏膜组织修复[14]。研究[15]显示，奥美拉唑肠溶片对LPRD具有较好的治疗效果，但其治疗疗程尚未形成统一认识且存在单一用药疗程较长，患者依从性差的缺点。多潘立酮片是一种外周多巴胺受体阻滞剂，是目前临床上一种应用广泛的促胃肠动力药，可以可作用于胃肠壁，增强胃肠蠕动能力，提高括约肌张力，避免胃内容物反流至咽喉部，对改善LPRD具有明显的效果。两者联合使用不仅能减少反流的发生，还可以减轻胃酸对咽喉黏膜的损伤[16]。

本研究中，联合两种药物治疗6周后临床治疗效果总有效率可达到73.3%，明显高于对照组(44.4%)；此指标受患者主观影响较大；为了增强结果的可靠性，本研究增加了RSI和RFS评分、喉部黏液标本胃蛋白酶检测。本研究结果显示，治疗组的RSI和RFS评分、喉部黏液标本胃蛋白酶浓度均显著低于对照组。由此表明多潘立酮联合奥美拉唑对反流性咽喉炎伴发OSA患者，可以显著促进临床症状和体征的改善，并进一步改善其睡眠和生活质量。进一步对安全性分析发现，两组的不良反应发生率差异无统计学意义；可见多潘立酮联合奥美拉唑未增加患者的不良反应，安全性高。

综上所述，多潘立酮联合奥美拉唑治疗LPRD伴发OSA患者治疗效果显著，能够较显著改善患者的临床症状和体征，安全性高，值得在临床进行广泛推广。