综合干预后多囊卵巢综合征不孕患者应用来曲唑促排卵的临床效果

豆竹丽 阮祥燕，2* 鞠 蕊 王宾红 秦 爽 许 新 杨 瑜 张露平

(1.首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科，北京 100026；2.德国图宾根大学妇产医院妇女健康部与妇女健康研究中心，图宾根D-72076,德国)

多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome, PCOS) 是一种常见的生殖内分泌紊乱性疾病，以慢性无排卵、雄激素过高的临床或生物化学表现、卵巢多囊样改变为特征[1],常伴有胰岛素抵抗和肥胖，在育龄期女性的患病率高达6%～21%[2]，约占排卵障碍性不孕患者的75%[3]。其病因尚不明确,临床表现高度异质性,目前尚无特效药物，治疗主要是个性化对症治疗[4]，对有生育要求但持续无排卵或稀发排卵的PCOS不孕患者,促排卵药物治疗是关键的治疗方法。目前，来曲唑(letrozole,LE)是诱导排卵的一线用药。PCOS中有 50% 以上的患者合并超重或肥胖[5]，生活方式干预是PCOS患者首选的基础治疗，此外还包括口服短效复方口服避孕药(combined oral contraceptive, COC) 降低雄激素浓度及手术治疗等,因单用效果欠佳，往往联合应用。目前关于促排卵前预处理方案，各家报道不一。本研究探讨个体化营养指导、减重及口服屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ) (优思悦，Yaz)综合干预后采用来曲唑治疗多囊卵巢综合征不孕患者的临床效果，旨在为PCOS患者促排卵前的处理方案提供科学依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取 2019 年 3 月至 2019 年 9 月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科的 144 例多囊卵巢综合征不孕患者作为研究对象。纳入标准：①年龄20～40岁；②有生育要求；③符合2018年中华医学会《PCOS中国诊疗指南》[4],参照 2003年欧洲生殖和胚胎医学会与美国生殖医学会(ESHRE/ASRM) 鹿特丹专家会议推荐的PCOS诊断标准[6]；④患者输卵管通畅，男方精液正常，未避孕未孕1年以上。排除标准：①肝肾功能异常：丙氨酸氨基转移酶≥100 IU/L或总胆红素≥40 μmol/L，血肌酐>133 μmol/L；②其他脏器功能不全；③有恶性肿瘤现病史；④过敏体质；⑤有精神病史或药物/酒精滥用史；⑥有血栓形成的病史(如：深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、脑血管意外等);⑦在临床试验前3个月内参加过其他临床试验者。

按照组间基本特征均衡可比的原则，将入选患者分为观察组与对照组。观察组96例患者：年龄24～39岁，不孕年限1～6年；对照组48例患者：年龄23～39岁，不孕年限1～10年。分组后两组患者年龄、不孕年限，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准,伦理批准文号:2020-KY-012-01，且所有患者对治疗过程充分知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

观察组患者接受个体化营养指导、减重及口服优思悦3个月后采用来曲唑治疗。优思悦(每片含炔雌醇20 μg和屈螺酮3 mg,及4片安慰剂)在药物撤退性出血或月经来潮第5天开始口服，每晚1片，1次/d，连续用药28 d，不停药继续口服下一盒，共3个周期。服药期间根据个体化营养报告给予合理的饮食指导和减重，综合干预完成后采用来曲唑治疗：月经周期第3天口服来曲唑片(江苏恒瑞公司,2.5 mg/片)，每次2片，1次/d，连续用药5 d，月经周期第8～10天开始经阴道B超监测卵泡发育，每2～3 d 监测1次，直至发现最大卵泡直径≥15～16 mm 时，改为每1～2天监测1次。若卵泡直径≥18 mm则皮下注射达必佳(GnRH-a,德国辉凌公司)0.1 mL,并指导患者同房,注射24～48 h后经阴道B超证实患者是否排卵，并给予地屈孕酮(达芙通,荷兰雅培公司)20 mg/d 支持,共14 d，14 d后查血人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)判断是否妊娠。患者若未妊娠，重复上述来曲唑治疗。对照组患者未接受综合干预，其他治疗同观察组。两组患者促排卵治疗最多为4 个周期。

1.3 观察指标

(1)身高、体质量：患者脱掉鞋、帽等，限穿单衣单裤，以免影响测量数据，两手自然下垂，并在放松时测量身高与体质量；

(2)体质量指数(body mass index, BMI)：BMI=体质量(kg)/身高2(m2);

(3)腰围：取站位，双脚分开约25～30 cm，平稳呼吸时，在髂前上棘与第 12 肋下缘连线的中点水平测量腰围；

(4)臀围：在臀部最突出部测量周径；

(5)血清相关指标：治疗前于月经周期第2～4天，或月经不规律者在超声检查中未发现直径≥10 mm的卵泡时进行抽血，治疗3个周期后在撤退性出血的第2～4天抽血。患者空腹12 h，晨8～10时肘静脉采血5 mL。监测指标包括卵泡刺激素 (follicle-stimulating hormone, FSH)、黄体生成素 (luteinizing hormone,LH)、总睾酮 (total testosterone,TT)、游离睾酮(free testosterone,FT) 以及抗苗勒管激素 (anti-Müllerian hormone, AMH)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组患者治疗前不孕年限、身高、体质量、BMI、腰围、臀围、LH、FSH、AMH浓度比较差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组PCOS不孕患者基线数据比较

2.2 观察组综合干预前后性激素水平比较

观察组综合干预3个月后LH、FSH、LH/FSH、TT、FT、AMH均明显降低，与干预前比较差异有统计学意义(P<0.05)；腰围较综合干预前有所减低，但差异无统计学意义 (P=0.224),详见表2。

表2 观察组综合干预前后性激素相关指标的比较

2.3 两组患者治疗后排卵率比较

观察组96例患者共监测211个排卵周期，对照组48例患者共监测85个监排周期，观察组患者周期排卵率为87.2%(184/211)，高于对照组的75.3%(64/85),差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组PCOS不孕患者的排卵率比较

2.4 按BMI分层后两组患者治疗后排卵率比较

根据促排卵前BMI分成两层，在BMI<24 kg/m2的患者中，观察组的排卵率(91.9%)高于对照组(71.4%)，差异有统计学意义(P<0.05)。而BMI≥24 kg/m2的患者中，两组的排卵率比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4。

表4 促排卵前不同BMI的两组PCOS不孕患者促排卵结局的比较

3 讨论

多囊卵巢综合征的特点是临床和生物化学高雄激素血症、月经紊乱和排卵障碍。相关的代谢紊乱包括胰岛素抵抗 (insulin resistance, IR)、肥胖及糖脂代谢异常。目前研究[7]显示，下丘脑-垂体-卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary,HPO) 轴的紊乱被认为是PCOS发病原因之一，主要表现为LH与FSH分泌异常，进而导致卵泡选择障碍,募集的卵泡停滞在小窦卵泡阶段,形成优势卵泡的机制丢失，从而导致卵巢内卵泡发育及排卵障碍。PCOS患者往往合并肥胖，尤其是腹型肥胖，肥胖可以导致排卵率的降低，引起IR和代偿性高胰岛素血症，胰岛素可直接作用和刺激LH分泌增加卵巢雄激素的产生，进一步加重高雄激素血症。这种内分泌紊乱反过来又可以加重腹型肥胖[8]，从而形成肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素三者之间的恶性循环。

来曲唑是目前临床首选的促排卵方法。对于PCOS不孕患者，尤其是超重或肥胖者，生活方式的调整是促排卵前的初始治疗，其次为药物治疗，包括激素类避孕药、胰岛素增敏剂或奥利司他等，此外还包括手术治疗，目前有关促排卵前预处理的方案单用效果往往不满意，临床上倾向于联合应用，但尚未形成共识。

针对上述情况，本研究募集96例PCOS不孕患者在接受个体化营养指导、减重及优思悦综合干预治疗3个月后采用来曲唑促排卵治疗，共211个促排卵周期，对照组48例PCOS患者，共85个促排卵周期，两组患者的基线指标具有可比性，结果显示：观察组的排卵率为87.2%(184/211)，显著高于对照组75.3%(64/85) (P<0.05)。该研究的结果高于本团队柳顺玉等[9]之前对单纯屈螺酮炔雌醇片预处理的78.1%。患者综合干预前后各项指标的比较显示：LH、FSH、LH/FSH、TT、FT较治疗前显著下降 (P<0.05)，腰围较治疗前亦有所下降，但差异无统计学意义。本研究结果提示综合预处理可以改善激素浓度，降低高雄激素状态，与闵敏等[10]之前的结果相一致。本研究还分析了综合干预对AMH浓度的影响，AMH[11]是由直径 5～8 mm窦前卵泡和小窦状卵泡的颗粒细胞分泌的，因此 AMH 浓度与小生长卵泡有很强的相关性。AMH除了评估PCOS严重程度、预后及区分疾病的主要表型外[12-14],还可能预示其诱导排卵或控制性超促排卵 (controlled ovarian hyperstimulation, COH)中卵巢的反应情况[15]。既往的研究[16-18]提示基础血清AMH增高是PCOS不孕患者促排卵治疗后未排卵或COH中卵巢反应的预测因子。本研究结果显示：综合干预后AMH较治疗前显著下降 (P<0.05)，进而导致排卵率的升高，与上述结果一致。关于AMH的诊断截断值，由于PCOS患者的具体表型、种族差异以及各实验室方法的不同，目前尚无统一定论[19]。

此外，有关BMI对来曲唑促排效果上目前尚有争议。张素萍等[20]在比较71例肥胖型组90个周期与82例非肥胖型组97个周期对来曲唑的研究中指出：两组间优势卵泡数、排卵数、周期排卵率、单卵泡排卵率、双卵泡排卵率、多卵泡排卵率、卵泡发育不良发生率上差异均无统计学意义(P>0.05)。山惠枝等[21]探讨BMI对于PCOS患者体外受精/卵胞浆内单精子注射 (in-vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection, IVF/ICSI) 治疗过程及结局的影响中指出BMI升高可能会影响lVF/ICSI助孕的PCOS患者促排卵反应，导致促性腺激素(gonadotropins，Gn)用量增加、Gn促排天数延长[22]。本研究进一步对促排卵前的BMI进行分析，按照BMI值(亚洲标准)分为2组：偏瘦/正常体质量组 (BMI<24 kg/m2)和超重/肥胖组(BMI≥24 kg/m2)。对促排卵前体质量分层后结果显示促排卵前BMI<24 kg/m2的患者中，观察组的排卵率显著高于对照组 (P<0.05)。而BMI≥24 kg/m2的患者中，两组的排卵率差异无统计学意义(P>0.05)。该研究与山惠枝等[21]的研究结果一致，进一步印证了BMI升高会负向影响PCOS的促排卵过程，进一步强调了促排卵前体质量控制的重要性。

综上所述，在进行来曲唑促排治疗的PCOS不孕患者，促排前的综合干预处理能够改善患者的激素浓度，通过降低AMH、LH、LH/FSH等，进而增加卵巢的反应性，提高来曲唑的排卵率，尤其是体质量指数控制在正常或偏低的患者效果尤为显著。