独活寄生合剂治疗绝经后骨质疏松合并膝关节骨性关节炎对骨代谢的影响

李璘麟，周小莉，谢婷婷，熊 川

（1.贵阳中医学院研究生院，贵州 贵阳 550002；2.重庆市中医院，重庆 400021）

绝经后骨质疏松（Postmenopausal osteoporosis，PMOP）和膝关节骨性关节炎（Knee-Osteoarthritis，KOA）是临床常见的与衰老有密切关系的退行性病变[1]。在绝经女性人群中两种疾病常伴发，全世界60%的绝经妇女面临着这两大疾病的威胁[2]。

尽管PMOP与OA的关系一直存在较多的争议，但越来越多的研究证明[3-4]，在绝经后的中老年女性中，这两种疾病呈正相关，其潜在的发病机制及共同的治疗靶点是目前研究的热点。PMOP发生于绝经后女性，绝经后体内雌激素水平的降低导致骨转换加速，骨吸收速率大于骨形成速率，进而引起骨组织代谢的负平衡状态[5]。研究发现，KOA也存在雌激素水平的降低，与PMOP类似的高转换型骨代谢紊乱，所以高转换型骨代谢紊乱可能是PMOP与OA发病的共同发病机制[6]。

PMOP属中医“骨痿”“痿证”范畴，病位在骨，为肾所主。KOA属于中医“膝痹”“骨痹”范畴，病位在筋，为肝所主。肝肾不足、筋骨失养是PMOP与KOA的共同病机，补益肝肾、强筋健骨为PMOP与OA的共同治则。独活寄生合剂是我院的院内制剂，是沿用古方经现代工艺生产而成，其功能主治与独活寄生汤完全一致。前期研究发现，独活寄生合剂联合盐酸氨基葡萄糖胶囊治疗肝肾亏虚型KOA可明显提高临床疗效，减轻骨髓水肿[7]。本研究用独活寄生合剂治疗PMOP合并KOA，观察其对骨代谢的影响，报道如下。

1 临床资料

共60例，均为我院2018年10月至2019年7月诊断为PMOP合并KOA并且中医辨证为肝肾亏虚型的患者，按随机数字表法分为对照组和治疗组各30例。完成实验，对照组28例，治疗组29例，脱落3例。对照组平均年龄（58.9±5.1）岁，平均病程（4.1±2.7）年，骨密度T值（-2.9±0.4），KOA西大略湖-麦克马斯特（The Western Ontario and McMaster Universities，WOMAC）[11]（88.5±8.4）分。治疗组平均年龄（57.6±4.3）岁，平均病程（4.5±3.1）年，骨密度T值（-2.8±0.1），KOA西大略湖-麦克马斯特（90.7±8.4）分。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

诊断标准：PMOP参照WHO推荐的诊断标准[8]。正位L1～L4骨密度平均值、髋部骨密度平均值低于同性别、同种族正常人骨峰值2.5个标准差为骨质疏松（T＜2.5SD）。KOA参照《骨关节炎诊断及治疗指南》[9]中KOA的分类标准。①近1个月大多数时间有膝关节疼痛；②有骨摩擦感；③晨僵时间小于等于30min；④年龄大于等于38岁；⑤有骨性膨大。满足①②③④或①②⑤或①④⑤可诊断KOA。放射学、实验室标准：①近1个月大多数时间有膝关节疼痛；②X线提示骨赘形成；③关节液检查符合OA；④年龄大于等于40岁；⑤晨僵小于等于30min；⑥有骨摩擦感。满足①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥可诊断KOA。中医症候标准按中华中医药学会颁布的《中医内科常见疾病诊疗指南》[10]中的肝肾亏虚证诊断标准。①主症为关节疼痛，腰膝酸软，萎弱乏力；②次症为骨节肥大，活动不利，运动牵强，舌淡红苔薄白，脉滑或弦。

纳入标准：①50～70岁绝经后女性；②同时符合PMOP诊断标准、KOA诊断标准和肝肾亏虚证候标准；③签署知情同意书，经过医院伦理委员会审核通过。

排除标准：①并发病影响到关节如类风湿关节炎、银屑病、硬皮病、急性创伤等；②合并严重心脑血管、内分泌系统、神经系统疾病；③无法签署知情同意书。

2 治疗方法

对照组予以盐酸氨基葡萄糖胶囊（奥泰灵，由香港澳美制药厂生产，医药产品注册证号HC20090009）0.75g，每日2次，口服。碳酸钙D3片[钙尔奇D，苏州立达制药有限公司生产，批准文号（95）卫药准字X-83号]600mg，每日2次，口服。

治疗组予以独活寄生合剂（重庆市中医院院内制剂，由独活、桑寄生、杜仲、牛膝、细辛、秦艽、茯苓、肉桂心、防风、川芎、人参、甘草、当归、芍药、干地黄组成，批准文号渝药制字Z20130001）20mL，每日3次，口服。

两组均4周为一疗程，连续服用2个疗程。

3 观察指标

安全性观察：检测三大常规、肝肾功能、心电图，不良事件。

VAS评分和WOMAC评分：主要以疼痛程度分级，总分10分，分值越高，说明患者疼痛越明显。WOMAC评分记录关节痛 ，包括自我评价静息痛、下蹲痛、活动痛和被动活动痛，按10cm标尺计分，无痛为0分，最重为l0分，总分用24个组成项目的积分表示。总分小于80分为轻度，80～120分为中度，大于120分为重度。

中医证候积分：根据《中医内科常见疾病诊疗指南》肝肾亏虚证分级量化表制定评分表，观察关节疼痛、腰膝酸软、头昏耳鸣、神疲乏力、畏寒肢冷等中医证候，按无、轻、中、重度分别计0、2、4、6分，并计算中医证候积分。

检测指标：ELISA法检测骨代谢指标，抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP-5b）、骨碱性磷酸酶（BALP）、I型前胶原氨基端前肽（PINP）的变化，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。

用SPSS17.0统计学软件进行分析，计数资料用χ2检验，计量资料以（±s）表示、用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

4 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[12]。临床缓解：临床症候消失，关节活动功能恢复正常，改善程度大于等于95%。显效：临床症候明显改善，关节活动功能基本恢复正常，改善程度70%～94%。有效：临床症候均有好转，关节活动功能好转，改善程度30%～69%。无效：临床症候无明显好转，甚或加重，改善程度小于30%。

5 治疗结果

两组临床疗效见表1。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

两组VAS评分、WOMAC评分及中医证候评分见表2。

表2 两组治疗前后VAS评分、生活质量及中医证候积分比较 （分，±s）

表2 两组治疗前后VAS评分、生活质量及中医证候积分比较 （分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

对照组（28例） 治疗组（29例）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后VAS评分 5.09±0.73 3.68±0.53* 5.16±0.95 3.42±0.65*WOMAC评分 88.72±7.90△ 74.57±5.86*90.25±7.70△ 67.72±6.83*△中医证候积分15.07±3.52 13.36±4.4616.51±4.21 8.48±1.80*△观察指标

两组骨代谢指标见表3。

表3 两组骨代谢指标比较 （±s）

表3 两组骨代谢指标比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。

对照组（28例） 治疗组（29例）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后TRACP-5b（mg/L） 4.33±0.60 3.53±0.43* 4.40±0.52 3.64±0.94*BALP（μg/L） 22.57±3.8016.81±2.41*21.73±3.2118.35±3.51*△PINP（μg/L） 0.95±0.14 0.75±0.10* 0.98±0.17 0.67±0.14*△观察指标

6 讨 论

肾藏精而主骨，肝藏血而主筋，肝肾同源，精血互生，筋骨相连。绝经后肝肾亏虚，肾精渐耗，肝阴不足，肝肾亏虚则精血不足，筋骨失养，虚损若得不到及时治疗，气虚无力推动血行，瘀血内生，风寒湿外感侵袭关节肌肉，导致KOA和PMOP。有实验根据“肝肾同源”理论对KOA和PMOP进行异病同治的实验理论基础发现，KOA从早期开始即存在与PMOP类似的高转换型骨代谢紊乱，而POMP中后期也会出现类似KOA的软骨退变[6]。所以，高转换型骨代谢紊乱可能在KOA和POMP的发病中具有同样重要的作用，这可能是KOA和POMP异病同治的理论基础。研究结果提示，PMOP合并KOA患者骨代谢指标TRACP-5b、BALP、PINP均呈升高趋势。

独活寄生汤出自《备急千金要方》，具有祛风湿、止痹痛、益肝肾、补气血等功效，原文记载“治腰背痛，独活寄生汤。夫腰背痛者，皆犹肾气虚弱，卧冷湿地当风所得也，不时速治，喜流入脚膝，为偏枯冷痹缓弱疼重，或腰痛挛脚重痹，宜急服此方”。方中独活善治伏风，除久痹，且性善下行，以祛下焦与筋骨间的风寒湿邪。细辛长于搜剔阴经之风寒湿邪，又除经络留湿。秦艽祛风湿，舒筋络而利关节。桂心温经散寒，通利血脉。防风祛一身之风而胜湿。桑寄生、杜仲、牛膝补益肝肾而强壮筋骨，且桑寄生兼可祛风湿，牛膝尚能活血以通利肢节筋脉。当归、川芎、地黄、白芍养血和血，人参、茯苓、甘草健脾益气。诸药合用，具有补肝肾、益气血之功。加味独活寄生合剂能够有效缓解膝关节骨性关节炎症状，同时能够降低炎性因子关节液中白细胞介素-1（IL-1）、NO、Sox9及胶原蛋白（Co11agenⅡ）中蛋白的含量，促进关节软骨的增殖修复[18]。研究发现，独活寄生合剂治疗肝肾亏虚型PMOP合并KOA可调节异常的骨代谢指标TRACP-5b、BALP、PINP，且对TRACP-5b、PINP的调节优于碳酸钙D3片及盐酸氨基葡萄糖胶囊。