环孢素联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的临床研究

樊小宝， 张蓬杰， 王晓明， 杜 鹏

（陕西省人民医院肾病血透中心，西安 710068）

膜性肾病是临床中成人肾病综合征中常见的一种病理类型，根据其病因的不同，可以分为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）和继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy，SMN）。IMN 的发病机制认为是与免疫机制相关的主动过程[1]，不同患者的临床表现及预后差异较大。调查分析显示，约10%~30%的患者可自发缓解，但有接近40%左右的患者会最终发展至终末期肾衰竭[2]。目前IMN 尚无特异性治疗方法，2012 年改善肾脏病全球预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）发布的指南推荐：对于临床表现为肾病综合征的IMN 患者，初始的治疗建议是糖皮质激素联合使用烷化剂或钙调磷酸酶抑制剂[3]。也有文献报道[4]，环孢素用于治疗IMN 效果良好。本文旨在探讨环孢素联合糖皮质激素治疗IMN患者的临床有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年1 月至2018 年12 月陕西省人民医院肾病血透中心收治入院并经肾活检确诊的89 例IMN 患者。纳入标准[5]：①年龄18～70岁，性别不限；②病理分期Ⅰ～Ⅲ期；③临床表现为严重水肿，血清肌酐（Scr）<265 mmol·L-1［或肾小球滤过率（eGFR）>30 mL·（min·1.73m2）-1］、白蛋白含量<30 g·L-1、尿蛋白>3.5 g/24 h；④近3 个月内没有采用免疫抑制剂或者细胞毒性药物治疗者；⑤育龄期女性患者妊娠试验结果阴性，并同意采取避孕措施。排除标准[5]：①各种继发性膜性肾病或伴有其他严重肾脏疾病；②伴严重感染、恶性肿瘤、心功能不全、糖代谢异常等严重并发症；③肝功能异常患者；④依从性差，对本药物过敏者。根据治疗方法将89 例IMN 患者分为环孢素组（n=41）和环磷酰胺组（n=48）。所有受试者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均于治疗开始时口服泼尼松片，起始剂量1 mg·（kg·d）-1，最大剂量60 mg，晨起空腹口服。服药8 周后开始减量，每2 周递减5 mg。当减至0.5 mg·（kg·d）-1时，每2 周递减2.5 mg。维持剂量10 mg·d-1，维持24 个月。

环孢素组：患者环孢素起始口服剂量为3～5 mg·（kg·d）-1，分两次于餐前1 h 服用，2 周后检测环孢素血药谷浓度，每2 周定期检测1 次，根据环孢素血药谷浓度调整剂量，目标浓度维持在100～200 ng·mL-1[6]，6 个月获得完全缓解或部分缓解且无相关的肾毒性发生开始逐渐减量，每4～8 周减至初始计量的10%～20%，全疗程12～24个月。

环磷酰胺组：患者给予静脉冲击疗法，即环磷酰胺按1000 mg/次，分为400 mg 和600 mg 连续两天内分别加入生理盐水250 mL 中缓慢静脉滴注，每月1 次，6 个月后治疗无反应者停用，获得完全缓解或部分缓解者，持续8～10 个月，总量不超过10 g[7]。治疗期间出现以下情况需要调整方案：①随访12 个月，治疗期前8 周每2 周监测1次，以后每月监测1 次，观察指标包括血常规、尿常规、24 h 尿蛋白定量、肝肾功能、血脂、电解质、环孢素A（cyclosprine，CsA）血药谷浓度，同时观察血压、尿量、水肿、体质量情况，比较两组患者疗效。②随访24 个月，观察两组患者出现的血尿、牙龈增生、毛发增重、脱发、感染、痛风等药物不良反应和疾病复发情况。口服环孢素治疗期间出现明显牙龈增生、毛发增重，减少原剂量25%；肾功能异常（Scr上升≥30%）时环孢素减量50%，2 周后复查肾功能无好转则停药；②出现骨髓抑制时（白细胞<2×109/L 或中性粒细胞绝对值<1×109/L）停用环磷酰胺；③对于血糖升高者可以口服降糖药物或皮下注射胰岛素，必要时减少环孢素用量25%或迅速减少激素；④如果出现感染给予敏感抗生素治疗，若感染情况严重减量激素、停用环磷酰胺及环孢素；⑤治疗过程出现肝功能损害：丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高至正常值上限2 倍时给予保肝治疗，经治疗后无效，停用环孢素或环磷酰胺；⑥骨质疏松、股骨头坏死、消化性溃疡迅速减量激素并给予钙剂、质子泵抑制剂治疗；⑦治疗过程中妊娠停用环孢素及环磷酰胺。

两组患者同时使用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）类控制血压在125/75 mmHg以下，饮食及药物控制血脂，血清白蛋白<25 g·L-1时应用达肝素5000 u 皮下注射，出院后口服华法令、金水宝、黄葵胶囊抗凝、保肾治疗。

1.3 病理分期及eGFR 的估算

1.3.1 病理分期 参照Ehrenreich-Churg 分期法：I 期为基底膜基本正常，沿基底膜上皮侧可见分散的较小电子致密物呈不规则分布；Ⅱ期为钉突形成，沉积物数目增加，广泛的上皮细胞足突消失；III 期为沉积物由均匀分布变成不规则分布，呈虫烛状、钉突融合；IV 期为沉积物的电子密度降低，基底膜不规则且明显增厚。肾穿刺组织进行免疫荧光、光镜和电镜检查，光镜送至陕西省中医研究院病理科检查，如果光镜和电镜分期结果不统一，则以电镜结果为准。

1.3.2 eGFR 估算 根据2009 年CKD-EPI 公式计算，或我院放免中心行放射性核素检查双侧肾小球滤过率+肾动态显像。

1.4 观察指标

1.5 疗效评价[8]

临床疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）及未缓解（NR）。

CR 指治疗后尿蛋白定量< 0.5 g·d-1，血清白蛋白>35 g·L-1；PR 指尿蛋白定量下降大于基础值50%，且定量<3.5 g·d-1，肾功能稳定；NR 指尿蛋白下降小于基础值50%，或定量>3.5 g·d-1。总有效率＝（CR＋PR）/总人数×100%。

1.6 统计学方法

数据采用SPSS 20.0 软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本情况比较

环孢素组和环磷酰胺组患者的性别、年龄、病程、24 h 尿蛋白、血清白蛋白、病理分期等差异均无统计学意义（P均>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组患者临床指标比较

治疗前两组患者各项临床指标比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。治疗6 个月及12 个月后，两组24 h 尿蛋白、血清甘油三酯、血清总胆固醇水平均较治疗前下降，血清白蛋白均较治疗前升高（P均<0.05）；环孢素组24 h 尿蛋白和血清白蛋白改善均优于环磷酰胺组（P均<0.05）。见表2。

2.3 两组患者临床疗效比较

治疗6 个月、12 个月后，环孢素组患者总有效率均高于环磷酰胺组（P均<0.05），见表3。

2.4 两组患者发生不良反应及疾病复发率比较

治疗两年期间，环孢素组患者不良反应发生率（31.71%）与环磷酰胺组（29.17%）差异无统计学意义（P>0.05）。环孢素组患者的总复发率（4.88%）低于环磷酰胺组（16.67%）（P<0.05），见表4。

表2 两组IMN 患者治疗后临床指标比较（±s）

表2 两组IMN 患者治疗后临床指标比较（±s）

与同组治疗前比较 *P<0.05，与同时间段环磷酰胺组比较#P<0.05

指标 环孢素组 环磷酰胺组治疗前 治疗6 个月 治疗12 个月 治疗前 治疗6 个月 治疗12 个月24 h 尿蛋白/g 6.38±3.11 1.21±1.10*# 0.45±0.15*# 7.24±2.57 3.51±2.15* 1.28±0.51*血清白蛋白/（g·L-1） 23.7±6.1 37.5±7.2*# 42.1±4.7*# 21.6±3.6 29.1±4.5* 32.4±7.1*总胆固醇/（mmol·L-1） 7.98±3.67 4.13±1.07* 2.97±1.51* 8.65±2.90 5.17±2.78* 3.18±1.35*甘油三酯/（mmol·L-1） 3.17±1.96 1.10±0.75* 1.17±0.43* 3.67±2.01 2.07±1.06* 1.53±0.96*白细胞计数/（×109/L） 6.09±1.98 7.28±2.23 5.67±1.01 6.65±1.86 4.08±1.88 3.56±0.67血清肌酐/（umol·L-1） 78.1±19.4 93.5±12.8 88.9±9.5 57.7±19.5 68.1±10.4 79.8±11.3血清尿酸/（umol·L-1） 298±57 348±81 317±47 242±61 218±54 272±39血糖/（mol·L-1） 4.8±2.0 6.1±2.3 7.9±1.9 4.7±1.8 5.2±2.1 5.8±3.1

表3 两组IMN 患者治疗效果比较

表4 两组患者不良反应发生率、复发率比较

3 讨论

IMN 是肾病综合征中最为常见的类型，中老年人发病率高，具有潜伏期长、病情易反复等特点。病理表现以基底膜上皮细胞下多组电子致密物积聚并伴有肾小球基底膜增厚为特点[9]。临床中只有少数患者表现为无症状性蛋白尿，多数患者表现为大量蛋白尿，随着病情发展患者会出现严重低蛋白血症、全身水肿、血压升高等症状，伴随有肾小球滤过下降以及间质病变发生，严重时会引发肾功能不全甚至尿毒症，同时容易伴发深静脉血栓的形成[10]。目前原发性膜性肾病的发病机制尚未明确，多数学者认为，免疫损伤是膜性肾病的基本发病机制[11]。

IMN 目前无特效的治疗方案，临床治疗主要采用糖皮质激素、细胞毒类药物和免疫抑制剂等。对特发性膜性肾病患者采用单一激素治疗，多数效果不佳。通过对足细胞磷脂酶A2 受体的标靶研究证实，IMN 属自身免疫性疾病，需着重考虑免疫抑制方面的治疗[12]。部分患者采用激素联合环磷酰胺进行治疗，但易出现骨髓抑制和肺部感染等不良反应，且复发率较高，甚至可影响患者的远期生殖功能。环磷酰胺还可引发肝功能损伤、骨髓抑制等不良反应[13]。

环孢素作为一种免疫抑制剂，以往一直作为移植后的免疫抑制方案，近年来逐渐被应用于肾病的治疗。该药能够通过选择性地抑制T 辅助淋巴细胞的产生和释放而影响其增殖，通过抑制IL-2 受体的表达等来提高肾小球基底膜孔径的选择性和电荷的选择性，降低其分流滤过，促进其足突重建，以减少肾性蛋白尿的产生[14]。近年来关于环孢素治疗膜性肾病的研究越来越多，关于其有效性及安全性尚在探索阶段。本文研究结果显示，环孢素联合糖皮质激素可减少临床表现为肾病综合征的IMN 患者的尿蛋白，提高血清白蛋白。与环磷酰胺组相比，环孢素组患者尿蛋白下降及血清白蛋白上升更为明显。环孢素组患者6 个月和12 个月总有效率均高于环磷酰胺组，这与有关文献报道一致[15]。钙调神经蛋白免疫抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）除了免疫抑制剂的作用外，可能还可通过减少足细胞血管生成素样蛋白-4 来修复足细胞[16]。随访24 个月：两组均有7 例血糖升高患者，考虑与所有患者使用糖皮质激素有关，其他药物相关副作用相对较为少见。两年不良反应发生率两组间无明显差异，也说明了环孢素在治疗肾病方面，与环磷酰胺副作用相当，患者可以耐受[17]。环孢素组患者两年复发率低于环磷酰胺组，可能与环孢素维持期长有关，该组患者环孢素维持期均在18 个月以上，而环磷酰胺组患者累积剂量到达8～10 g 后即停用环磷酰胺，单用激素治疗。

综上所述，环孢素联合糖皮质激素是治疗IMN 的有效方法，与环磷酰胺联合糖皮质激素相比，患者有更高的缓解率，且复发率低，副作用易耐受，有可能成为治疗IMN 的常规药物。但其远期效果尚不明确，还需进行长期、大样本、多中心研究来证实。