伴CHD7 基因突变的男性性腺功能减退1 例报告并文献复习

刘贵中 吴宝军 白文俊 牛远杰

1.天津医科大学第二医院 泌尿外科，天津300211； 2.天津市津南医院 泌尿外科，天津300350；3.北京大学人民医院 泌尿外科，北京，100044

男性低促性腺功能减退症（HH）病变部位在下丘脑或垂体，多由基因突变引起，就诊者首先检查垂体MR 除外垂体结构性病变，担心后代遗传问题行基因测序明确病因。男性HH 患者LH 和FSH 减低，睾酮缺乏，青春期发育不明显或不完全，常常伴有小阴茎、小睾丸、阴毛稀疏、隐睾或尿道下裂等，早期积极临床干预，预后良好。

病历资料

一、病史

患者男性，23 岁，因发育不良于2019年3月11日就诊，有包皮环切史。身高171cm，体重75Kg，嗅觉正常，胡须稀疏；Tanner 分期：阴毛P3 生殖器G3；双侧睾丸体积1～2ml，质地软，阴茎牵拉长度（SPL）7cm。

二、辅助检查

1、左手骨龄片：骨龄17 岁；

2、阴囊超声：双侧睾丸小，左侧睾丸15mm*12mm*8mm，右侧睾丸16mm*10mm*9mm，双侧附睾小，彩色血流信号未见异常。

3、垂体MR：垂体稍小。

4、性激素水平（见表1）。

表1 性激素五项水平

5、全基因外显子测序

（1）先证者测序结果

图1 全基因外显子测序

CHD7 基因杂合突变，8 号染色体第33 个外显子编码区6955位的胞嘧啶替换为胸腺嘧啶，导致第2319 位的精氨酸（CCG）转变为半胱氨酸（CTG）

图2 二代测序变异发现和一代测序变异验证

（2）先证者母亲Sanger 测序结果：

图3 先证者母亲Sanger 测序

（3）先证者父亲Sanger 测序结果：

图4 先证者父亲Sanger 测序

三、治疗

注射用绒促性素 （hCG）（丽珠制药） 2000 单位Q72h 肌注；注射用尿促性素（hMG）（丽珠制药）75 单位Q72h 肌注；十一酸睾酮软胶丸（安特尔）80mg Bid，早晚餐中口服。

2020年2月复查骨龄片示骨骺闭合，遂停用十一酸睾酮胶丸口服治疗，继续肌注hCG 联合hMG，鼓励患者尽早结婚生育。

四、随访

上述药物连续应用治疗9 个月后出现精液。随访13 个月，胡须增多，阴毛P5，生殖器G4，SPL 10cm，阴茎晨勃及夜间勃起明显，性欲强，左侧睾丸约11ml，右侧睾丸约12ml。2020年4月精液常规：量1.5ml，PH7.3，精子浓度10.2×106/mL，活力32%。

讨 论

CHD7 基因位于染色体8q12.1，包含38 个外显子，大小约188kb，编码2997 个氨基酸，CHD7 包含多个结构域，属于ATP 依赖的染色质解旋酶DNA 结合蛋白家族，与其他分子协同发挥染色质重塑作用[1]。CHD7是染色质结构域解螺旋酶DNA 结合蛋白7 基因，具有水解ATP 的能力，改变核小体结构，CHD7 基因编码的蛋白质通过修饰染色质促进转录调控和胚胎发育,在染色质重塑、转录调控、细胞周期调控、细胞凋亡和胚胎干细胞调控等方面具多种功能[2]。致病性CHD7 等位基因错义突变破坏ATP 酶和核小体重塑活性，可能是导致HH 发生的分子机制[3]。

CHD7 在胚胎组织细胞广泛表达，不仅影响神经系统和生殖系统发育，而且对下丘脑、嗅球、耳、心脏、骨骼等器官的生长发育有重要的意义，胚胎时期CHD7在下丘脑、嗅球嗅束、垂体前叶、中叶细胞呈高表达，该基因突变导致GnRH 神经元不能正确的迁移及嗅球发育不良，发生Kallmann 综合征（KS）[4]；CHD7 基因突变致下丘脑GnRH 神经元分泌和作用缺陷，发生低促性性腺功能减退症（HH）[5,6]。Kim[5]对101 例HH/KS 患者进行CHD7 的38 个外显子进行筛选，发现3 例散发性KS 和4 例散发性IHH 存在不同程度的CHD7 杂合突变，2 例为点突变，5 例为错义突变，影响高度保守的染色体结构域，CHD7 基因突变导致单倍剂量不足是发生HH/KS 的主要分子机制。

CHD7 突变引起CHARGE 综合征[7]，为常染色体显性遗传疾病，伴有听力受损、耳畸形、唇腭裂、心脏缺陷、后鼻道闭锁、生殖器发育不良（如隐睾、小阴茎、尿道下裂、子宫缺如等）和生长发育迟缓等[8，9]。Siavriene[10]报道CHD7 基因突变导致氨基酸移码突变发生CHARGE 综合征；Wu[8]对177 例HH 患者进行测序，发现10.2%携带CHD7 基因突变。HH 是由于促性腺激素分泌不足导致青春期不发育或发育不全，表现为睾丸发育不良、小阴茎、生精功能障碍等[11]，与CHARGE 综合征有重叠的临床表型特征，但不伴有心脏、耳、鼻等异常表型，仅仅是影响了GnRH 神经元向下丘脑的迁移或合成与释放[12]。

CHD7 突变来源分为家族遗传性和新发突变两种，家族遗传性是父母亲双方或一方携带相同的致病突变基因，而新发突变是父母亲均不携带相同的致病突变基因。新发基因突变可能发生在胚胎受精卵卵裂时期，与一些物理因素（射线、紫外线等）、化学因素（亚硝酸盐、金属离子、生物碱、抗生素、农药等）或生物因素（细菌、病毒感染）等影响有关。本例HH 患者因发育不良就诊，发现小阴茎、小睾丸、胡须和阴毛稀疏，通过全基因外显子测序发现CHD7 杂合突变，未发现其他可疑致病基因突变，考虑CHD7 杂合突变为HH 致病原因。对先证者父母进行Sanger 测序未见CHD7 杂合突变，可除外家族遗传性，遂考虑为新发致病基因突变。CHD7 基因发生错义突变，精氨酸转变为半胱氨酸，致使蛋白结构域或功能发生改变，影响大脑和神经系统发育，GnRH 神经元迁移障碍或合成作用缺陷，促性腺激素分泌不足，睾酮降低，导致男性第二性征发育不良。患者就诊时骨龄17 岁，几乎接近闭合，骨骺闭合后阴茎将停止继续生长发育[13]，因而治疗时间迫切，遂应用双促联合外源性睾酮补充治疗，双管齐下（促性腺激素+睾酮），尽快改变患者一穷（小阴茎）二白（胡须、阴毛稀疏）的面貌，促进睾丸发育及精子成熟，促进男性第二性征发育。

男性HH 的治疗以补充睾酮为主，骨骺闭合前早期用药促进男性第二性征发育，改善男性第二性征不足[15]。有生育需求者，建议应用hCG 联合hMG 治疗，促进精子发生，提高自然妊娠率[16]；外源性补充睾酮维持男性身体机能及性功能，适合于无生育需求HH 患者。CHD7 基因突变报道为常染色体显性遗传[14]，单基因病遗传概率符合孟德尔定律，自然妊娠后代约50%概率发生HH，如担心后代遗传问题，建议选择胚胎植入前遗传学筛查，做到优生优育。