米诺环素联合凉血五花汤加减治疗玫瑰痤疮的疗效分析

邵丽芳，田 蓉，杨庆琪，赵 广，李媛丽

（1.空军特色医学中心皮肤科，北京，100142；2.北京中医药大学东直门医院，北京，100700）

玫瑰痤疮（acne rosacea）是一种发生于面中部，主要累及面部血管及毛囊皮脂腺单位的慢性炎性疾病[1]。临床主要表现为面部阵发性潮红，红斑、丘疹、脓疱及毛细血管扩张，伴随烧灼感、瘙痒、皮肤干燥不适等。20-50岁为好发年龄，女性多于男性。白种人患病率达10%[2]，我国尚无详细的流行病学患病率报道，但门诊中该病患者近年明显增多。该病易反复发作，常常造成患者的焦虑，严重影响社交及生活质量。本病主要分为4种亚型：红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、肥大增生型和眼型。红斑毛细血管扩张型（I型）和丘疹脓疱型（Ⅱ型）最为常见。四环素类药物对本病有效，但四环素类药物难以改善部分患者所有的症状及体征。本研究分析了盐酸米诺环素胶囊联合凉血五花汤加减治疗I、Ⅱ型玫瑰痤疮的临床疗效和安全性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2018年10月-2019年10月我院门诊69例I、Ⅱ型玫瑰痤疮患者。入选标准：①符合中国医师协会《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识（2016）》制定的玫瑰痤疮临床诊断标准[3]。②年龄在18-65岁，男女不限，同意接受本治疗方案，依从性良好，且能按时复诊者。排除标准：①妊娠、哺乳期、半年内有生育要求者。②具有其它面部红斑性疾病或者病史者：如红斑狼疮、光敏性皮炎、湿疹、接触性皮炎等疾病。③近3个月内口服激素、抗生素，外用激素及不明成分外用药患者。④患有其它系统严重疾病，不适合参加本研究者。⑤对所用药物有过敏史，不能耐受者。本研究经过本院伦理委员会批准。

1.2 方 法

1.2.1 分组按就诊顺序将入选患者随机分为对照组和治疗组。对照组34 人，男4 人，女30 人；年龄：22-60 岁，平均（37.478.046）岁；病程：2-96 月，平均（20.5919.73）月。治疗组35 人，男5 人，女30 人；年龄：24-65 岁，平均（37.868.531）岁；病程：3-72 月，平均（21.4016.84）月。两组患者的性别（χ2=0.097，P=0.756）、年龄(t=-0.194，P=0.887)及病程(t=-0.184，P=0.855)比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2.2 治疗方法两组患者均口服盐酸米诺环素胶囊（商品名：玫满，辉瑞制药有限公司生产）50mg 每日2次，共6 周。治疗组同时口服凉血五花汤，基本方方为：红花9g，鸡冠花9g，凌霄花9g，玫瑰花9g，野菊花15g。根据中医辨证酌情加减。红斑明显者可选加生地15g，丹皮9g，赤芍9g，白茅根30g，丹参9g。丘疹脓疱较重者选加金银花9g，连翘9g，蒲公英15g，紫花地丁15g。焦虑抑郁者选加柴胡10g，郁金10g，陈皮10g。汤剂日1 剂，水煎服，每日2次，共6 周。

1.2.3 疗效评定参考美国玫瑰痤疮协会玫瑰痤疮疗效积分卡[3]对患者治疗前及治疗后6 周进行评估。对治疗前后主要症状（阵发性红斑、持久性红斑、丘疹和脓疱、毛细血管扩张）和次要症状（烧灼痛痒感、斑块、皮肤干燥、水肿）进行评分。评分标准：主要症状及次要症状中烧灼痛痒感、皮肤干燥按无、轻、中、重分别记为0 分、1 分、2 分、3 分。斑块及水肿按无，有分别记为0 分、1 分。主要症状及次要症状总分相加为患者总评分。疗效指数=（治疗前-治疗后）评分/治疗前评分×100%。治愈：疗效指数≥90%，显效：疗效指数60%～89%，有效：30～59%，无效：治疗指数＜30%。有效率=（治愈显效）例数/总例数×100%。

1.2.4 不良反应对两组患者治疗过程中的不良反应情况进行观察记录和对比。

1.3 统计学分析

采用SPSS20.0软件进行数据分析，计量资料结果使用（）表示，两计量数据比较采用独立样本t检验。组间有效率比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后主要症状评分比较（见表1）

治疗前两组阵发性红斑、持久性红斑、丘疹脓疱及毛细血管扩张评分差异无统计学意义（P＞0.05，t=-0.392，0.009，0.293，-0.214，P=0.081，0.524，0.659，0.718）。治疗6周后，对照组阵发性红斑、持久性红斑、丘疹脓疱评分均较治疗前减低，差异有统计学意义（P＜0.05，t=3.482，6.971，7.301，P=0.001，0.000，0.000）。治疗6周后，治疗组在阵发性红斑、持久性红斑、丘疹脓疱评分上亦较治疗前减低，差异有统计学意义（P＜0.05，t=8.759，9.731，7.854，P=0.000，0.000，0.000）。两组毛细血管扩张治疗前后均无明显改善（P＞0.05，对照组t=1.787，P=0.083，治疗组t=1.000，P=0.324）。两组治疗后，治疗组阵发性红斑、持久性红斑评分较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05，t=2.821，2.253，P=0.011，0.032）。两组治疗后丘疹脓疱评分差异无统计学意义（P＞0.05，t=-0.552，P=0.633）。

2.2 两组患者治疗前后总评分比较（见表2）

治疗前两组总评分无统计学差异（P＞0.05）。治疗6周后，两组总评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后评分治疗组显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 两组患者有效率比较（见表3）

治疗6周后，治疗组有效率为88.57%，显著高于对照组的有效率67.60%。两组间有效率具有显著差异（P＜0.05）。两组治疗后典型病例照片见图1，2。

2.3 不良反应

对照组有1例患者口服盐酸米诺环素轻度头晕，后逐渐耐受。治疗组有1例患者出现轻度胃肠道反应，嘱患者餐后服药，继续服药2天后不适消失。

表1 两组患者治疗前后主要症状评分比较（）

表1 两组患者治疗前后主要症状评分比较（）

3 讨论

玫瑰痤疮的病因及发病机制目前尚不明确，一般认为具有遗传背景的个体，在诸如冷热、紫外线、辛辣刺激性食物等外界因素刺激下，免疫和血管收缩功能紊乱所致。具体包括以下几个方面：1.遗传因素：玫瑰痤疮患者部分具有家族性，全基因组关联研究报道玫瑰痤疮与HLA-DRB1，HLA-DQB1和HLA-DQA1以及rs763035具有相关性。此外，编码谷胱甘肽-S-转移酶的mu基因家族和编码谷胱甘肽-S-转移酶的θ基因家族纯合基因缺失，速激肽受体3基因多态性也认为与玫瑰痤疮有密切相关性[4,5]。2.免疫因素：天然免疫及获得性免疫均参与玫瑰痤疮的发生。天然免疫主要是通过Toll样受体2（TLR2）途径导致机体KLKs水平和活性升高，抗菌肽裂解增多，形成LL-37，诱导炎症因子释放和血管新生。获得性免疫中主要是Th1和Th17活化，干扰素γ和白细胞介素17增多[4]。3.神经血管功能异常：近来较受关注的是瞬时受体电位离子通道蛋白家族（TRPs）。外界因素刺激TRPs激活，释放血管活性神经肽，导致神经血管调节异常，引起血管扩张和渗透性增加。同时激活神经源性免疫反应，导致炎症反应加重[6]。4.微生物感染：毛囊蠕形螨、痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌等都有可能参与发病的过程[7]。但究竟是微生物感染导致玫瑰痤疮的发生，还是玫瑰痤疮改变了局部微环境继发了微生物感染尚无定论。5.皮肤屏障功能受损：玫瑰痤疮患者皮肤pH升高，经皮水分流失增加，水合作用降低，多有干燥不适[8]。

表2 两组治疗前后总评分比较（）

表2 两组治疗前后总评分比较（）

表3 两组患者有效率比较

图1 玫瑰痤疮对照组治疗前后

图2 玫瑰痤疮治疗组治疗前后

玫瑰痤疮病因复杂，目前尚无单一药物能彻底改善该病所有症状。四环素类药物应用于玫瑰痤疮治疗已有40余年历史。该类药物除了抗微生物作用外，尚有多种抗炎机制。包括抑制基质金属蛋白酶，抑制磷脂酶A2，抑制肉芽肿形成，抑制中性粒细胞迁移和趋化。抑制金属蛋白酶的活性能进一步抑制血管内皮细胞生长因子的活性，从而抑制血管扩张和新生。此外，四环素可能通过多种机制降低ROS的损伤。目前认为亚抗菌量多西环素（40mg/d）即可起效。一项随机双盲的临床试验显示口服16周40mg/d多西环素对比100mg/d米诺环素，虽然在疗效和安全性上两组间无明显差别，但米诺环素在提高患者生活质量及缓解期方面优于多西环素[9]。故我们选择100mg/d米诺环素作为基础治疗。

虽然四环素类药物治疗玫瑰痤疮有效，但难以改善玫瑰痤疮的所有症状或者部分患者症状缓解不理想。李玉湘等[10]报道单用盐酸米诺环素治疗玫瑰痤疮有效率为50%，徐劲等[11]报道单用盐酸米诺环素治疗玫瑰痤疮有效率为68%。故单用四环素类药物治疗玫瑰痤疮疗效有限。此外，该病容易反复，长期使用抗生素类药物，可出现菌群失调，耐药失效等不良反应。玫瑰痤疮在中医中早有描述。《三因方》记载：“肺热，鼻发赤瘰，俗名酒皶”。《诸病源候论》记载：“此由饮酒，热势冲面而遇风冷之气相搏所生，故令鼻面生齄，赤疱匝匝然也”。中医认为该病病因为肺胃积热上蒸，复感风邪，血瘀凝结所致。吴鞠通《温病条辨》曰：“治上焦如羽，非轻不举”。故治疗头面部上焦病药性应轻清上浮，使药性直达病所。凉血五花汤出自《赵炳南临床经验集》，由红花、鸡冠花、凌霄花、玫瑰花、野菊花组成。该方所用药皆花，花性清扬上浮，较适合治疗偏上半身的红斑性疾病。该方中红花辛温，归心、肝经，具有活血通经，化瘀祛斑，理气解郁之效。鸡冠花甘、涩、凉，归肝、大肠经，具有舒风清热、凉血止血之效。凌霄花性辛，微寒，归肝、心包经，凉血清热而不凝滞，活血行血而不伤正。野菊花苦、辛，微寒，归肝、心经，具有清热泻火，解毒消肿之效。玫瑰花味甘、微苦，性温，归肝、脾经，具有疏肝理气，醒脾和胃，活血散瘀之效。全方寒热并用，因纯凉凝滞，不能上达外散，佐以温药，以利宣泄[12]。故以凉血五花汤为基本方，辨证加减。患者早期红斑多为血热症状，晚期呈现血瘀症状。故红斑明显者选加生地、丹皮、赤芍、白茅根、丹参以清热凉血，活血祛瘀。丘疹脓疱较重者选加金银花、连翘、蒲公英、紫花地丁以清热解毒。近年来玫瑰痤疮抑郁、焦虑的受到关注，逐渐成为新的研究热点，张洁[13]等的研究发现30.3%的患者存在一定程度的抑郁，并且年龄较小（＜30岁）及女性患者更易发生抑郁，国外报道约41%的患者感到焦虑，25%的人感到抑郁[14]。凉血五花汤中红花、玫瑰花均具有疏肝理气、解郁之效，对于严重患者选加柴胡、郁金、陈皮。我们的研究显示单用米诺环素治疗玫瑰痤疮6周有效率为67.60%，联合凉血五花汤加减方有效率为88.57%，尤其在改善阵发性红斑和持久性红斑方面效果优于单用米诺环素，并且未见明显临床副作用。本方简单灵活，安全有效，患者依从性好，值得临床参考应用。值得关注的是米诺环素联合凉血五花汤加减对毛细血管扩张无明显改善，后期可借助染料激光、脉冲激光[15]等进一步改善患者症状。