贝伐单抗联合FOLFIRI 或CAPIRI 治疗晚期转移性结直肠癌疗效与安全性M eta 分析

刘黔川，白鍊，刘飞，廖健

（重庆医科大学附属永川医院，重庆 402160）

近年来，结直肠癌已成为全球发病率居第3 位的恶性肿瘤，并呈上升趋势[1]。世界卫生组织（WHO）2019 年的统计资料显示，2018 年全球结直肠癌新发病例约184.9 万例，男性和女性发病率分别居癌症的第3 位和第2 位，死亡近88.1 万例[2]。随着医学诊疗水平的不断提高，大部分能早期诊断的结直肠癌患者均能通过根治性手术获得痊愈，但仍有部分患者在发现肿瘤时已伴随有远处转移或术后复发，失去了手术机会。对于晚期不可切除的转移性结直肠癌(mCRC)患者，主要采用综合治疗和个体化治疗，以延长患者的生存时间，提高生活质量。姑息性化学治疗(简称化疗)是综合治疗的重要手段[3]。目前靶向药物（贝伐单抗、西妥昔单抗等）联合化疗成为治疗晚期mCRC 的一、二线方案[4－5]。本研究中总结了近年来FOLFIRI(氟尿嘧啶＋伊立替康）＋Bev(贝伐单抗）和CAPIRI(卡培他滨＋伊立替康）＋Bev 的临床随机对照试验(RCT)，采用Meta 分析比较两组治疗方案的疗效与安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准与排除标准

纳入标准：经病理组织学检查证实为结直肠癌，影像学提示至少有1 个可测量转移病灶；年龄18 岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0 ～2 分；入组前至少4 周内未行任何放化疗；血常规参数、肝肾功能基本正常。

排除标准：合并有其他恶性肿瘤或有脑转移；肠梗阻、未控制的高血压；凝血功能障碍，有出血或血栓形成史，需长期服用抗凝药物；无法获取全文或全文中无法提取定量数据，如无相关数据的会议摘要、文献综述等；交叉试验。

1.2 检索策略

检索The Cochrane Library，PubMed，Embase，以及中国期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库等，以“氟尿嘧啶”“伊立替康”“卡培他滨”“贝伐单抗” “ 转 移 性 结 直 肠 癌” “fluorouracil” “irinotecan”“capecitabine”“bevacizumab”“colorectal”及各类似词为检索词，检索时间为2000 年1 月至2019 年10 月。

1.3 质量评价及资料提取

2 名研究者按纳入和排除标准，独立阅读文献摘要及全文，评价文献质量，提取数据，如有分歧则与第3 名研究者协商解决，提取数据的主要包括文献基本信息、受试人群基线特征、干预措施、结局指标、安全性指标。参考Cochrane 协作网偏倚风险评价标准，对文献质量进行评价，评价内容包括随机分配方法、分配隐藏方法、盲法、结局资料的完整性、选择性报告结果、其他偏倚。

1.4 统计学处理

采用Stata15.0 统计软件进行Meta 分析。计数资料以RR 值及其95% CI 为效应指标，生存资料以HR 值及其95% CI 为效应指标。异质性检验结果I2＜25%表明异质性较低，采用固定效应模型；25% ＜I2＜50%提示中度异质性，采用随机效应模型；I2＞50%提示异质性较大，采用随机效应模型。由于纳入文献小于10 篇，根据Cochrane 手册，不适用于使用漏斗图检查发表偏倚，故对连续型资料采用Egger′s 检验、二分类资料采用Harbord 检验进行发表偏倚检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出文献222 篇。其中，中文90 篇，英文132 篇；中国知网44 篇，万方数据库31 篇，维普（VIP）15 篇，The Cochrane Library 23 篇，PubMed 44 篇，Embase 65 篇。剔除重复文献119 篇；阅读文摘，排除不合格文献91 篇；初步获得文献12 篇；阅读全文后，排除非RCT文献7 篇，文献原始数据不全且无法获得、文献质量差2 篇。逐级筛选后纳入文献3 篇[6－8]，均为英文文献。

2.2 纳入文献基本信息

纳入的3 项研究共有763 例患者，其中FOLFIRI ＋Bev 组381 例，CAPIRI ＋Bev 组382 例，均 为 前 瞻 性RCT，纳入文献基本特征见表1。各项研究基线基本相似，其中2 项研究为多中心试验，1 项为单中心试验。3项研究均为RCT，，结局资料均完整，均未选择性报告结果和其他偏倚；文献[6，8]为多中心研究，文献[7]为单中心研究；仅文献[8]为参与者盲法和结局评价盲法。

2.3 疗效指标分析

安全缓解率(CR)：3 项研究均报道了CR。各研究间无明显异质性（I2＝0.0%，P ＝0.576），采用固定效应模型分析。结果显示，两组的CR 无明显统计学差异[RR ＝0.90，95% CI（0.49，1.64），P ＝0.732]。详见图1。

表1 纳入文献基本特征

图1 FOLFIRI ＋Bev 与CAPIRI ＋Bev 治疗晚期转移性结直肠癌的CR 比较Meta 分析森林图

图2 FOLFIRI ＋Bev 与CAPIRI ＋Bev 治疗晚期转移性结直肠癌的ORR 比较Meta 分析森林图

图3 FOLFIRI ＋Bev 与CAPIRI ＋Bev 治疗晚期转移性结直肠癌的DCR 比较Meta 分析森林图

客观有效率(ORR)：3 项研究均报道了ORR。异质性分析提示，各研究间无统计学异质性（I2＝0.0% ，P ＝0.549），采用固定效应模型分析。结果显示，两组的ORR 差 异 无 统 计 学 意 义[RR ＝1.10，95% CI（0.94，1.29），P ＝0.227]。详见图2。

疾病控制率(DCR)：3 项研究均报道了DCR。异质性分析提示，各研究间无统计学异质性（I2＝0.0%，P ＝0.561），采用固定效应模型分析。结果显示，与CAPIRI ＋Bev 组 相比，FOLFIRI ＋Bev 组DCR 高[RR ＝1.10，95% CI（1.01，1.21），P ＝0.028]。详见图3。

2.4 生存指标分析

无进展生存时间(PFS)：2 项研究[6－7]报道了PFS的HR 值及置信区间，另1 项研究[8]报道了详细生存数据及生存曲线，通过计算获得其HR 值及置信区间，将3 项研究的HR 值进行合并，共763 例患者。异质性分析无明显统计学异质性（I2＝0.0% ，P ＝0.467），采用固定效应模型分析。结果显示，两组的PFS 差异无统计学 意义[ HR ＝0.99，95% CI（0.91，1.08）， P ＝0.853]。详见图4。

总生存时间(OS)：2 项研究[6－7]报道了OS 的HR值及置信区间，另1 项研究[8]报道了详细生存数据及生存曲线，通过计算获得其HR 值及置信区间，将3 项研究的HR 值进行合并，共763 例患者。异质性分析无明显统计学异质性（I2＝0.0%，P ＝0.753），采用固定效应模型分析。结果显示，两组的OS 差异无统计学意义[ HR ＝1.05，95% CI（0.93，1.19），P ＝0.397]。详见图5。

2.5 安全性评价

3 项研究均报道了治疗相关不良反应（3／4 级）。异质性分析提示，仅发热型中性粒细胞减少存在较低异质性，采用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果详见表3。

2.5 发表偏倚分析

Harbord 检验提示，发表偏倚差异无统计学意义（P ＝0.513，0.431），详见图6 A 和图6 B。Egger′s 检验提示，发表偏倚差异无统计学意义（P ＝0.960，0.234），详见图6 C 和图6 D。

3 讨论

图4 FOLFIRI ＋Bev 与CAPIRI ＋Bev 治疗晚期转移性结直肠癌的PFS 比较Meta 分析森林图

图5 FOLFIRI ＋Bev 与CAPIRI ＋Bev 治疗晚期转移性结直肠癌的OS 比较Meta 分析森林图

图6 纳入文献的偏倚风险图

表3 FOLFIRI ＋Bev 与CAPIRI ＋Bev 治疗晚期转移性结直肠癌不良反应的Meta 分析

不可切除的mCRC 患者如不接受任何全身治疗，其中位生存时间为8 个月左右[3]，经过全身治疗可接近30 个月[9－10]。已有大量研究证据证实，全身治疗可延长患者的生存时间，改善生活质量，这对于mCRC 患者极为重要。分子靶向药物联合化疗治疗mCRC 近年来在临床广泛应用，并有多项研究报道，与单用Bev 或化疗相比，联合用药在延长患者的PFS 和OS 方面优势更明显[11－12]，但对于联合用药的方案选择及安全性评价尚有争议[10，13]。本研究中采用Meta 分析法对FOLFIRI ＋Bev 和CAPIRI ＋Bev 2 种治疗方案的疗效与安全性进行比较，对纳入的3 项临床随机试验进行分析，结果显示，FOLFIRI ＋Bev 可增加mCRC 患者DCR，而两组的CR，ORR，PFS，OS 比较均无明显差异。XU 等[14]的研究显示，两组主要疗效指标无明显差异，与本研究结果一致。

DING 等[15]通 过Meta 分 析 比 较 了FOLFIRI 和CAPIRI 2 种化疗方案对mCRC 的疗效和安全性，共纳入7 项相关研究，Meta 分析结果显示，2 组方案临床疗效相似，两组间ORR，OS，PFS 差异均无统计学意义。XU等[16]通过Meta 分析比较了Bev 联合不同化疗方案后的疗效与安全性，共纳入8 项研究，结果显示FOLFIRI ＋Bev 方案治疗mCRC 可获得更好的ORR 及OS，但研究并未包含CAPIRI ＋Bev 方案。

合并分析各项研究的3 ／4 级不良反应的发生率发现，FOLFIRI ＋Bev 方案发热型中性粒细胞减少、腹泻的发生率较CAPIRI ＋Bev 方案低，中性粒细胞减少的发生率较CAPIRI ＋Bev 方案高，而肥胖、恶心、手足综合征等不良反应的发生率差异无统计学意义。与国内外相关Meta 分析结果相似[15－17]，但也有回顾性研究发现，CAPIRI ＋Bev 方案在手足综合征的发生率较FOLFIRI ＋Bev 高[18]。

综上所述，CAPIRI ＋Bev 方案与FOLFIRI ＋Bev 方案在改善不可切除mCRC 患者OS 及PFS 等方面无明显差异，但可提高其DCR，降低腹泻、发热型中性粒细胞减少的并发症。较已发表的相关系统综述，本研究中比较了CAPIRI ＋Bev 方案与FOLFIRI ＋Bev 方案，弥补既往关于贝伐单抗联合化疗研究的空隙，且纳入研究均为英文RCT，优于回顾性研究。但本研究存在一定局限性，如严格控制文献质量后，纳入文献较少，总样本量较少；各研究间的药物剂量及疗程存在差异，且研究对象的选择也不完全一致；未按区域药物剂量、疗程进行亚组分析。故需更高质量、更严谨、更大样本的RCT 支持验证。