重组人表皮生长因子联合曲安奈德治疗糜烂溃疡性口腔黏膜病疗效及安全性评价

李华英，戴树新，张士龙，郑领利，曹亚莉，李丽华

（1. 河北省正定县人民医院，河北 石家庄 050000； 2. 河北省正定县燕赵医院，河北 石家庄 050000；3. 河北省正定县中医院，河北 石家庄 050000）

口腔黏膜病为常见疾病，如口腔溃疡、白塞综合征、扁平苔藓等炎症性疾病，其中糜烂溃疡性病变具有高发性[1]。患者口腔黏膜上皮的破损并逐步引发口腔黏膜组织的溃烂、缺损，甚至出现组织坏死、痂皮及脓液等症状[2]，会出现疼痛不适感，影响语言交流、饮食等可能在患者口腔致病微生物的影响下出现感染，进一步加重危害[3]。因此，应缩短糜烂溃疡性口腔黏膜病给患者带来的不适感、给予加速创面愈合等治疗。但目前尚无特效治疗方法，临床常用曲安奈德、依沙吖啶等抗炎、抗过敏及其他对症治疗，对于患者黏膜溃疡面的愈合促进效果较一般，难以在短时间内获得创面愈合[4－5]。重组人表皮生长因子是一种内源性生长因子，在体内体外均有着较强的促进组织细胞增殖分裂和生长作用，在皮肤创面修复中发挥重要作用，广泛用于皮肤烫伤、烧伤等创面的治疗，效果良好[6]。本研究中探讨了重组人表皮生长因子联合曲安奈德治疗糜烂溃疡性口腔黏膜的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经诊断确诊为口腔黏膜疾病；疾病分型为糜烂溃疡性；对本研究中所用治疗药物无严重过敏反应和禁忌证；均严格按本研究中的治疗方案服用药物；患者签订知情同意书，研究方案符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》中的伦理学要求。

排除标准：并发牙龈牙周黏膜的病变；入组前已服用类似治疗药物影响本研究疗效判断；严重的心、肝、肾功能不全；妊娠期、哺乳期，自身免疫性疾病、恶性肿瘤疾病及其他炎症性疾病；精神状态异常；中途退出本研究；随访期间失访。

病例选择与分组：选取医院2017 年1 月至2019 年1 月收治的糜烂溃疡性口腔黏膜病患者106 例，按入院先后顺序编号，奇数号患者纳入观察组，偶数号患者纳入对照组，各53 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝53）

1.2 方法

治疗前对两组患者的糜烂溃疡黏膜处进行清创和消毒。对照组患者给予曲安奈德注射液（昆明积大制药股份有限公司，国药准字H53021604，规格为每支1 mL ∶40 mg）1 mL ＋利多卡因注射液（天津金耀氨基酸有限公司，国药准字H12021000，规格为每支5 mL ∶0.1 g）2 mL 在溃疡黏膜下层进行点状注射给药，每日1 次。在此基础上，观察组患者加用重组人表皮生长因子凝胶（桂林华诺威基因药业有限公司，国药准字S20020112，规格为每支10 万IU ＜200 μg ＞）在溃疡黏膜创面进行适量涂抹，每日3 次。两组患者均连续治疗1 周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

疗效判定：显效，糜烂、溃疡、疼痛等症状逐渐消失，溃疡黏膜处在1 周内愈合；有效，口腔黏膜糜烂或溃疡面积有明显缩小，溃疡黏膜在2 周内愈合；无效，口腔黏膜的溃疡创面无减退，患者溃疡创面在2 周内未完全愈合。总有效＝显效＋有效。

观察指标：观察不良反应发生情况，记录溃疡性口腔黏膜病愈合时间。分别于治疗开始前1 d、治疗结束后1 d 采集患者的空腹静脉血各3 mL，置抗凝管中，采用SH－318KR 型高速离心机（常州万合仪器制造有限公司）进行离心，5 000 r／min，离心半径10 cm，离心10 min 后分离得血清样本，采用放射免疫分析法（RIA）法，采用KS7041505 型放射免疫分析仪（美国雅培公司）及检测试剂盒(上海罗氏诊断试剂公司)，检测患者血清中转化生长因子－β1（TGF－β1）、血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）水平。采用Attune NxT型多功能流式细胞仪（美国Thermo Fisher Scientific 公司）检测免疫功能指标CD3＋，CD4＋，CD8＋细胞的阳性率，并计算CD4＋／CD8＋。

1.4 统计学处理

采用Statistics 20.0 统计学软件分析。计量资料以± s 表示，行t 检验；计数资料以率(%)表示，行χ2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2 至表4。观察组和对照组愈合时间分别为（7.19 ±3.97）d 和（10.38 ±3.86）d，差异有统计学意义( t ＝3.274，P ＝0.001)。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n ＝53]

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n ＝53]

表4 两组患者生长因子水平和免疫功能指标比较（± s，n ＝53）

表4 两组患者生长因子水平和免疫功能指标比较（± s，n ＝53）

注：与本组治疗前比较， P ＜0.05。

组别观察组对照组t 值P 值TGF－ 1（ng／L） VEGF（ g／L） bFGF（ g／L） CD3＋（%） CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋／CD8＋治疗前6.09±1.53 6.37±1.41 0.980 0.329治疗后13.90±3.62 11.02±3.54 4.141 0.000治疗前18.30±4.12 17.45±4.90 0.967 0.336治疗后42.39±6.02 37.92±6.03 3.819 0.000治疗前8.98±2.01 8.29±2.12 1.719 0.088治疗后29.22±4.24 25.01±3.91 5.314 0.000治疗前46.97±5.98 47.60±5.76 0.552 0.582治疗后56.87±6.02 52.63±5.82 3.686 0.000治疗前48.33±5.12 47.90±5.21 0.429 0.669治疗后54.39±5.71 51.58±5.32 2.621 0.010治疗前32.24±3.65 32.79±3.85 0.755 0.452治疗后28.02±3.09 30.80±3.01 4.692 0.000治疗前1.50±0.16 1.46±0.15 1.328 0.187治疗后1.82±0.21 1.70±0.19 3.085 0.003

3 讨论

糜烂溃疡性口腔黏膜疾病为临床常见口腔黏膜病变，发病原因多种多样，主要与外因精神压力、工作疲劳、睡眠不足、食欲刺激、免疫因素等有关。该病随着病情的进展，逐步发展为溃烂、缺损、组织坏死、痂皮、脓液等，甚至有恶变可能[7]。目前，对于该病的治疗尚缺乏特效方法，多数仍以缓解患者症状、促进黏膜创面愈合为主要治则。曲安奈德为临床常糜烂溃疡性口腔黏膜病的治疗药物，为强效糖皮质激素，具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，通过降低炎性细胞水平，减少渗出和组胺物质的释放，进而发挥止痛和促进创面愈合的作用[8]。另外，本研究中采用病灶处黏膜下层的点状注射给药的方式，可避免药物在血液中被代谢消除，更好地发挥局部作用；对照组患者给予曲安奈德治疗，患者的总有效率大于70%，表明该方法具有一定疗效，但仍有提高，患者的愈合时间仍较长，需要一种新的辅助药物，以加速患者黏膜创面的快速愈合。

人表皮生长因子是一种机体内源性生长因子，是由多个氨基酸分子组成的多肽类物质，可通过促进靶细胞周期转换，加强细胞分裂增殖能力，促进表皮细胞的生长和修复[9]。重组人表皮生长因子是利用基因工程中的DNA 重组技术得到的一种外源性细胞生长因子，通过与表皮细胞的表皮生长因子受体结合，激活相应的蛋白酶，加速蛋白质的合成、溃疡创面肉芽组织的生成和修复，缩短创面愈合时间[10]。本研究结果显示，观察组患者加用重组人表皮生长因子凝胶涂抹，疗效显著，表明重组人表皮生长因子对于口腔黏膜有较好的治疗效果；观察组创面愈合时间显著缩短。重组人表皮生长因子有较强的促进创面组织生长和组织修复作用；另外，凝固状态的凝胶能形成薄膜层，完全附着于溃疡创面的外表面，起到封闭保护作用，营造相对潮湿低氧的环境，且避免了外来的各种致病菌的繁殖生长，有利于溃疡面细胞因子的生长，加速溃疡创面愈合[11]。

TGF －β1，VEGF，bFGF 等均为代表性的内源性生长因子，其中TGF －β1对机体成纤维细胞具有较强的分化作用，在创面修复过程中发挥重要作用；VEGF 是血管内皮生长因子，有促进新生血管的形成，进而为创面肉芽组织的生长提供必要的养分[12]；bFGF 为成纤维细胞生长因子，其水平的升高对于成纤维细胞、表皮细胞的增殖、分化有重要促进作用。本研究结果显示，观察组患者的TGF －β1，VEGF，bFGF 水平均明显高于对照组患者，表明重组人表皮生长因子凝胶能直接促进机体生长因子水平的提升，进而发挥促创面愈合的效果。本研究结果显示，观察组患者的CD3＋和CD4＋细胞阳性率、CD4＋／CD8＋均高于对照组，但CD8＋细胞阳性率则低于对照组，表明重组人表皮生长因子能提高患者的免疫功能。两组不良反应发生率相似，提示联合用药方案安全性较好。

综上所述，重组人表皮生长因子联合曲安奈德治疗糜烂溃疡性口腔黏膜病的疗效显著，能加速黏膜溃疡愈合，改善各项生长因子水平，提高免疫功能，安全性较好。