原发性胃肠道淋巴瘤临床特点及预后因素研究

冉若男，王亚雷，刘沁华

原发性胃肠道淋巴瘤(primary gastrointestinal lymphoma, PGIL)是一种起源于胃肠道黏膜固有层及黏膜下层淋巴组织的恶性肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1%～8%，为最常见的结外淋巴瘤[1]，占结外淋巴瘤30%～40%[2]。随着微生物感染增加、自身免疫性疾病及继发性免疫功能异常疾病增加，PGIL发病率较前增加[3]。其早期缺乏特异性临床表现，误诊率高，影响患者治疗方式的选择及其预后。该研究收集了216例患者的临床资料，对其临床表现、内镜表现、预后因素进行回顾性分析。

1 材料与方法

1.1 病例资料收集安徽医科大学第一附属医院2011年11月～2019年6月经内镜活检或手术病理诊断的216例PGIL患者的临床资料。包括：性别、年龄、临床症状、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase, LDH)、β2-微球蛋白(beta-2 microglobulin, β2-MG)、白蛋白(albumin, Alb)、病理类型、内镜形态、病变部位、病变深度、肿瘤大小、Lugano分期、治疗方式。PGIL纳入标准参照1961年Dawson标准：① 首次就诊无浅表淋巴结肿大；② 无肝脾肿大；③ 外周血白细胞总数及分类正常；④ 胸片无纵隔淋巴结肿大；⑤ 手术时除区域淋巴结受累外，未发现其他肿块。Lugano分期：Ⅰ期：局限于胃肠道(单发或多发非连续病灶)；Ⅱ期：肿瘤从原发胃肠道病灶侵犯腹腔；ⅡE期：穿透浆膜层，侵及邻近器官或组织；Ⅳ期：病变播散累及结外器官或同时侵及膈上淋巴结。随访截止时间为2019年8月15日。OS时间指初次确诊至死亡或末次随访时间。

2 结果

2.1 临床表现

2.1.1年龄与性别 216例PGIL患者年龄15～90(57.94±15.20)岁，男性125例，女性91例，男女比例1.37 ∶1。

2.1.2临床症状 原发性胃淋巴瘤(primary gastric lymphoma, PGL)最常见临床症状是腹胀腹痛(95例，84.82%)，其次为呕血黑便(25例，22.32%)、反酸烧心嗳气(20例，17.86%)、乏力纳差消瘦(11例，9.82%)、恶心呕吐(5例，4.46%)，少见症状有进食哽噎、发热、呃逆等；原发性肠淋巴瘤(primary intestinal lymphoma, PIL)最常见临床症状为腹胀腹痛(78例，75.00%)，其次为黑便(21例，20.19%)、大便性状或习惯改变(21例，20.19%)、腹部包块(16例，15.38%)、恶心呕吐(15例，14.42%)、乏力纳差消瘦(12例，11.54%)，少见症状有肛门停止排气排便、发热等。共有78例(36.1%)有B组症状：发热、盗汗和消瘦(体质量6个月内减轻10%以上)。

2.1.3病变部位 PGL 112例：胃底5例，胃体39例，胃窦24例，胃角6例，累及胃多部位35例，同时累及胃及十二指肠3例；PIL 104例：十二指肠3例，空肠13例，回肠22例，回盲部31例，结肠16例(升结肠11例，横结肠3例，降结肠1例，乙状结肠1例)，直肠7例，累及肠道多部位11例，同时累及胃角、回盲部及横结肠1例。

2.1.4病理类型 216例患者中B细胞淋巴瘤198例，T细胞淋巴瘤18例，具体病理类型分布见表1。

表1 PGIL病理类型分布[n(%)]

2.1.5肿瘤大小及病变深度 216例PGIL患者中有154例接受了手术治疗，PGL患者72例，术后病理肿瘤大小2.5×2.0×0.5～24.0×12.0×4.0(cm3)，PIL患者82例，术后病理肿瘤大小2.0×1.0×1.0～24.0×14.0×11.0(cm3)。

2.1.6PGL与PIL临床特点比较 PGL与PIL在性别、Lugano分期和病变深度差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 内镜表现

2.2.1内镜表现 216例PGIL患者中，有160例接受内镜检查，112例PGL患者全部接受了胃镜检查，48例PIL患者接受了肠镜或小肠镜或胶囊内镜检查。

PGL胃镜表现：溃疡型87例(77.68%)、浸润型13例(11.61%)、隆起型8例(7.14%)、浅表型2例(1.79%)、混合型2例(1.79%)：以上类型的混合，见图1。

表2 PGL与PIL临床特点差异比较[n(%)]

PIL内镜下表现：隆起型24例(50.00%)、溃疡型15例(31.25%)、息肉型7例(14.58%)、浸润型1例(2.08%)、正常1例(2.08%)，见图2。

2.2.2不同类型淋巴瘤内镜表现 弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)、黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)在胃、肠的内镜下表现见表3，PGL中3种类型淋巴瘤内镜表现分布差异无统计学意义(P=0.130)，PIL中3种类型淋巴瘤内镜表现分布存在差异(P=0.014)，其中DLBCL与MCL相比，隆起型更多见，后者息肉型更多见(P<0.05)。

表3 PGIL中DLBCL、MALT、MCL内镜下表现(n)

图1 PGL胃镜下表现

A：胃体溃疡型：呈溃疡浸润型病灶，表面溃烂明显，边缘不规则隆起；B：胃体浸润型：黏膜皱襞粗大僵硬，蠕动消失，表面充血明显，严重时引起管腔狭窄；C：胃窦隆起型：呈隆起型病灶，表面高低不平，边缘不规则；D：胃体浅表型：呈局部黏膜粗糙不平，表面见浅表糜烂，充血水肿明显

图2 PIL肠镜下表现

A：回盲部隆起型：呈隆起型病灶，表面高低不平，溃烂，边缘不规则；B：回盲部溃疡型：呈溃疡浸润型病灶，表面溃烂坏死明显，边缘稍隆起；C：结肠息肉型：呈数枚弥漫性息肉样隆起，表面充血水肿；D：末端回肠浸润型：呈浸润病灶，肠腔狭窄

2.3 预后因素216例PGIL患者中有29例中途失访，失访率为13.43%。对剩余187例患者进行预后因素分析，截止2019年8月15日，中位随访时间30(1～99)月，死亡58例，其中1例为自杀，余57例死亡原因与原发病有关。

2.3.1PGIL预后的单因素分析 Kaplan-Meier单因素分析示患者年龄、Alb、β2-MG、LDH、Lugano分期、病理类型、肿瘤大小、病变深度是影响PGIL预后的因素(P<0.05)，见表4。PGL 5年OS率71.5%，PIL 5年OS率62.6%，两者差异无统计学意义(P=0.142)。

2.3.2PGIL预后的多因素分析 采用Cox比例风险回归模型对患者年龄、Alb、LDH、Lugano分期、病理类型进行多因素分析，结果示年龄、Lugano分期(P<0.05)是PGIL预后的独立因素，见表4。

3 讨论

PGIL是一组高度异质性疾病，本研究共纳入216例患者，以中老年男性多见，与文献[4-5]报道相似。PGL与PIL患者发病年龄无差异，但性别构成不同，PIL更多见于男性。

表4 187例PGIL患者单因素及多因素预后分析

PGIL可累及消化道任意部位，同一部位多病灶或多部位均较常见，最常见于胃部[6]，胃部以胃体最常见，正常胃黏膜无淋巴组织，随着慢性炎症发展，大量淋巴细胞浸润至黏膜下层，成为淋巴瘤易侵犯部位。其次为回盲部、回肠、结肠、空肠、直肠、十二指肠。该研究有3例同时累及胃和十二指肠，与胃癌不同，PGL的病变可沿淋巴组织扩展而同时侵犯胃及十二指肠。PGIL临床表现缺乏特异性，轻症表现为腹胀腹痛、乏力纳差消瘦、恶心呕吐、大便性状或习惯改变等，因PGIL病变深度多达浆膜层，部分以急腹症起病，如出血、梗阻、穿孔等[7]。PGL患者出现B组症状与PIL患者无明显差异。

216例PGIL患者均为非霍奇金淋巴瘤，以B细胞淋巴瘤常见(91.7%)[6]，最常见病理类型为DLBCL，其次为MALT淋巴瘤、MCL。内镜技术的发展对PGIL的诊断有重要意义，普通内镜可直接观察病变部位、大小及形态，目前内镜下表现分型尚无明确标准，各研究存在差异[8-10]，本研究将PGL内镜下形态分为浅表型、隆起型、溃疡型、浸润型、混合型，以溃疡型最常见；PIL内镜下形态分为隆起型、溃疡型、息肉型、浸润型，以隆起型最常见。不同病理类型内镜下表现存在差异，DLBCL为最常见的侵袭性淋巴瘤，胃DLBCL最常表现为胃体或胃底巨大溃疡，肠DLBCL内镜下以隆起型常见；MALT淋巴瘤是一种惰性淋巴瘤，好发于胃部，以溃疡型常见；MCL为一种侵袭性淋巴瘤，发生在胃部者表现为溃疡型及浸润型，发生在肠道者典型表现为直径2 mm至数厘米大小不等的息肉，有淋巴瘤性息肉病之称[11]。

综合本研究结果，在内镜下出现以下情况需考虑PGIL：① 病变累及多部位，范围广，常表现为巨大溃疡或隆起；② 多发病灶或多发溃疡；③ 弥漫分布的颗粒样改变或结节形成。目前PGIL内镜诊断率低，需扩大样本进一步研究。内镜下活检为确诊PGIL的重要方法，但由于PGIL起源于黏膜固有层或黏膜下层，呈浸润式生长，且某些溃疡型病灶表面覆盖较多坏死组织，对于临床高度怀疑淋巴瘤病变部位，应反复、多部位、深层活检[12]。本研究中仅少数患者行超声胃镜检查，均显示胃壁明显增厚，病灶处呈低回声，未具体分型，有文献[13]报道不同病理类型PGL，超声胃镜表现不同。超声内镜对判断病变大小、病变深度、胃周淋巴结累及情况从而判断临床分期有重要作用[14]，另外通过超声内镜细针穿刺可提高该病诊断率，通过超声内镜表现变化判断治疗反应，临床需加强超声胃镜在PGL中的应用。

影响PGIL预后因素较多，目前已被证明有预后价值的风险评估系统是国际预后指标，包括了年龄、Ann Arbor分期、血清LDH水平、体力状态和结外累及部位数量5个方面。本研究同样显示患者年龄>60岁、LDH升高、Lugano分期ⅡE及Ⅳ期提示PGIL预后不良。β2-MG主要由淋巴细胞产生，当淋巴细胞发生恶变时，β2-MG升高，可反映肿瘤负荷，本研究β2-MG升高组5年OS率低于正常组，提示疾病预后不良。胃肠道T/NK细胞淋巴瘤侵袭性高[5]，预后差，本研究中可随访T/NK细胞淋巴瘤共16例，其5年OS率仅29.2%。血清白蛋白受患者年龄、营养状况、伴随疾病影响，反映患者一般状况，同时也受疾病本身影响，本研究低白蛋白血症组5年OS率低于正常组，为淋巴瘤预后不良因素。另外肿瘤最大直径≥10 cm及病变突破浆膜层提示PGIL预后不良。在此基础上，进一步行多因素分析示年龄、Lugano分期是PGIL预后的独立因素。

综上，PGIL好发于中老年男性，临床症状缺乏特异性，多见于胃部及回盲部，以DLBCL最常见，其次为MALT淋巴瘤、MCL。PGL内镜下表现多为溃疡型，PIL内镜下表现多为隆起型，PIL不同病理类型内镜下表现不同。内镜下活检及手术病理为诊断该病的金标准。年龄、Alb、β2-MG、LDH、Lugano分期、肿瘤大小及深度、病理类型是影响PGIL预后的因素。