精神分裂症患者血浆食欲素A、瘦素水平与肥胖的相关性分析

刘志伟，夏 磊，张雨龙，王 娟，李文正，姚献虎，刘寰忠

食欲素是一类神经肽类激素，包括食欲素A和食欲素B[1]，前者参与机体的多种生理过程，如摄食行为、血糖及代谢稳态的调节等。有研究[2]指出，食欲素A水平升高与患者体质指数(body mass index，BMI)的增加密切相关。其次，瘦素作为一种脂肪因子，具有降低食欲，增加能量消耗，增加交感神经活动，促进葡萄糖利用等[3]。以往文献[4]报道，精神分裂症肥胖患者瘦素水平明显增高。临床上，精神分裂症患者伴发肥胖的发生率约高于一般人群2～3倍[5]，且肥胖的发生与心脑血管意外、代谢综合征及服药的依从性差等紧密相关。然而，目前国内关于精神分裂症患者食欲素A、瘦素及肥胖之间联系的研究较少；因此，该研究通过测定患者血浆食欲素A、瘦素水平，探讨二者与肥胖之间的关系。

1 材料与方法

1.1 病例资料据文献[5]，精神分裂症人群肥胖患病率的估计值是20%，容许误差选定为5%；置信度设为0.95，采用PASS 11.0软件计算得到需要调查的最小样本量n=264；研究对象为2018年5月～12月期间顺序入组的共322例住院患者，来源于安徽医科大学附属巢湖医院(98例)、合肥市第四人民医院(151例)和马鞍山第四人民医院(73例)。纳入标准：① 年龄18～75(45.01±11.75)岁，汉族；② 符合ICD-10精神分裂症诊断标准，由两名高年资精神科医师独立确诊；③ 患者本人或家属同意参加项目，并签署知情同意书。排除标准：① 严重神经系统疾病或精神发育迟滞的患者；② 重大躯体疾病或合并物质依赖；③ 妊娠或哺乳期女性。

该研究为横断面调查研究，经安徽医科大学附属巢湖医院伦理委员会批准(编号：201805-kyxm-03)，并在中国临床试验注册中心注册(编号：ChiCTR1800017044)。

1.2 方法

1.2.1资料采集与数据换算 采用系统编制的问卷调查表，收集性别、年龄、教育年限等社会人口学资料；从电子医疗系统记录患者病程、服药种类及剂量等临床资料，并咨询主管医师予以信息补充。测量身高及体质量时，患者着装轻便并脱鞋，误差分别不超过±0.2 cm和±0.1 kg。BMI计算公式：BMI(kg/m2)=体质量(kg)/身高2(m2)，参考中国肥胖问题工作组推荐标准， 以BMI≥28 kg/m2定义为肥胖。采用WHO推荐的DDD换算法，将抗精神病药物治疗剂量等价转换成氯丙嗪剂量[6]。将服用氯氮平/奥氮平的患者独立分组，其余未服用氯氮平/奥氮平任一种的患者定义为弱增重药物组。

1.2.2血液样本采集及处理 在测量身高、体质量同日，上午6～8时采集患者空腹静脉血10 ml，使用2个5 ml EDTA抗凝管分装储存，由检验科一名专门的检验人员进行离心处理，立即检测空腹血糖、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)及低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)。同时分离血浆并编码，置-80 ℃冰箱留存待测。研究对象入组完毕后，采用ELISA法统一测定患者血浆食欲素A及瘦素浓度(试剂盒购于武汉Cusabio Biotechnology公司)。

1.2.3临床量表评估 使用阳性和阴性症状量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)评估研究对象的临床症状，采用PANSS五因子模型统分[7]，分别记录阳性因子、阴性因子、认知因子、抑郁因子及兴奋因子得分。经重复一致性评估培训，4名评估人员PANSS评分组内相关系数为0.89。

2 结果

2.1 研究对象人口学资料与肥胖的发生率本研究共纳入322例精神分裂症患者，其年龄为18～74(45.01±11.75)岁，发病年龄为10～54(25.96±8.25)岁，总病程为5～47(19.06±10.44)年。全部患者中肥胖的发生率为16.15%(52/322)，其中男性患者肥胖率为12.44%(24/193)，女性患者肥胖率为21.71%(28/129)，男女患者肥胖率差异有统计学意义(χ2=4.907，P=0.027)。此外，氯氮平/奥氮平组与弱增重药物组肥胖率差异无统计学意义，且2组患者BMI、食欲素A及瘦素差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 非肥胖组与肥胖组临床及生物学指标的比较肥胖组患者的TC、TG、LDL-C、食欲素A及瘦素水平均高于非肥胖组患者；而HDL-C水平及阴性因子分低于非肥胖组(P<0.05)。见表1。

2.3 食欲素A及瘦素与BMI的相关性全组分析患者的BMI水平与性别、高水平的食欲素、瘦素、TC、TG及LDL-C和低水平的HDL-C相关。控制食欲素或瘦素及TC、TG、LDL-C及HDL-C等协变量，BMI与瘦素(r=0.39，P<0.001)或食欲素A(r=0.15，P=0.008)仍呈正相关。此外，食欲素A与瘦素呈较弱的相关关系(r=0.12，P=0.026)。见表2。

2.4 肥胖发生的影响因素分析二分类Logistic分析指出，高水平的瘦素、食欲素及TG是精神分裂症患者发生肥胖的危险因素，而较高水平的HDL-C是肥胖发生的保护性因素。见表3。

3 讨论

本研究显示，精神分裂症患者肥胖组食欲素A、瘦素水平高于非肥胖组，且二者与患者BMI呈正相关，与既往研究[2]结果一致；然而，有研究[8]指出食欲素A与患者BMI呈负相关，但其样本量很小(n=15)。其次，荟萃分析指出BMI的增加与瘦素水平的升高相关[9]。在精神分裂症研究中发现，瘦素水平与BMI及TC、TG呈正相关；且肥胖患者血浆瘦素浓度明显增高[10]。此外，本研究显示肥胖组患者TC、TG及LDL-C水平高于非肥胖组患者，而HDL-C水平有所降低。相关分析亦指出，肥胖与TC、TG及LDL-C水平呈正相关，与HDL-C水平呈负相关，符合临床实际。动物研究[11]进一步指出，食欲素可增加小鼠食物摄入量、血压和交感神经活动，而这些作用可被选择性食欲素受体拮抗剂阻断。可见，食欲素A与瘦素对肥胖的发生可能存在交互作用。本研究中Logistic回归分析提示，高水平的瘦素、食欲素A及TG可能是精神分裂症患者发生肥胖的危险因素，而较高水平的HDL-C是肥胖发生的保护性因素。

其次，本文结果显示氯氮平/奥氮平组与弱增重药物组患者食欲素A、瘦素及BMI差异无统计学意义。Chen et al[12]却发现氯氮平组(n=109)患者食欲素A水平低于弱增重组(n=50)，且食欲素A水平较高的患者发生代谢异常的风险明显降低。此外，Stubbs et al[13]发现精神分裂症患者瘦素水平增高，并且服用二代抗精神病药的患者血浆瘦素水平更高。然而，Margulska et al[14]发现使用氯氮平单药治疗(n=30)，其剂量与瘦素浓度呈负相关。可见，抗精神病药物对患者食欲素A、瘦素水平及体质量变化的影响尚无法明确。以往研究结果的相互矛盾可能由多种复杂的因素造成，比如样本量的大小及取样人群的特征、抗精神病药种类及使用疗程的不同、食欲素及瘦素分泌机制的复杂和检测方法的不同等。

表1 非肥胖组与肥胖组临床及生物学指标的一般性描述[M(P25，P75)]

a：two-samplet检验法; b：采用Mann-Whitney U检验法; c：采用Pearson chi-square检验法

表2 多种变量与患者BMI的相关性分析

a：Pearson相关系数；b：Spearman相关系数

表3 精神分裂症患者伴肥胖的二分类Logistic分析

虽然与以往研究相比，该研究收集样本量较大，但未能同时纳入首发或未服药的病人，因此无法明确未服药患者食欲素A及瘦素的基线水平，有待进一步研究以阐明。其次，本文仅在患者人群中进行亚组分析，阐述精神分裂症患者肥胖与食欲素A、瘦素水平之间的关系，未与健康人群作比较，在今后的研究中可收集匹配的对照组资料进一步全面分析。最后，本研究中未讨论食欲素A及瘦素的分泌过程，有待后续开展多节点、跟踪性随访研究，以便更深入地阐明二者对机体代谢稳态的调节机制。