儿童动脉粥样硬化的植物固醇血症1例

徐丽媛，温文慧，杨娅，王绿娅，崇梅

植物固醇血症是一种罕见的常染色体隐性遗传的脂质代谢性疾病。血浆中植物固醇升高是本病最主要的特点，但患者表现出极大的表型异质性，从无症状到严重的高胆固醇血症。由于常规实验室检查无法检测植物固醇，易被误诊和漏诊。本文通过报道1例儿童时期即出现动脉粥样硬化的植物固醇血症病例的诊断及鉴别过程，对国内外此类病例进行文献复习，旨在提高植物固醇血症早期诊断。

1 病例

患儿，男性，7岁3个月，主因“皮肤黄瘤病、高脂血症6年”就诊。患者1岁左右开始陆续出现皮肤黄色瘤，分布于手指关节、肘部、臀部皮肤褶皱处等部位（图1），体检发现跟腱明显增粗。血常规：红细胞（RBC）2.80×1012/L（正常值4.3～5.8×1012/L），血红蛋白（HGB）69 g/L（正常值130～175 g/L），血小板（PLT）412×109/L（正常值100～300×109/L）。外周血涂片见部分红细胞中心区淡染。血脂：血浆总胆固醇（TC）13.02 mmol/L（正常值3.1～5.2 mmol/L），三酰甘油（TG）1.42 mmol/L（正常值0～1.7 mmol/L）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）11.73 mmol/L（正常值1.27～3.12 mmol/L）。经气相色谱法检测发现患儿血浆植物醇水平明显升高。超声心动图示：二尖瓣、主动脉瓣轻度返流，颈动脉超声示：双侧颈总动脉内中膜增厚并伴有低回声斑块形成，最厚处3.3 mm（图2）。跟腱超声示：双侧跟腱回声不均匀，纵切面最厚处为左侧10.0 mm，右侧9.6 mm（图3）。否认冠心病家族史，其母亲血脂水平正常，TC 4.75 mmol/L，LDL-C 2.83 mmol/L，父亲血脂轻度升高，TC 5.86 mmol/L，LDL-C 4.41 mmol/L。全外显子测序结果显示患儿ABCG5基因c.751C＞T（p.Q251）和c.1336C＞T（p.R446）杂合突变，ABCG5基因c.751C＞T（p.Q251）杂合突变为母源，ABCG5基因c.1336C＞T（p.R446）杂合突变为父源。因此最后诊断为植物固醇血症。患儿饮食控制及药物治疗包括服用血脂康600 mg/d，普罗布考0.25 mg/d和依折麦布5 mg/d，3个月后，血脂水平明显下降至正常水平，TC 3.43 mmol/L，LDL-C 2.03 mmol/L，植物固醇降低情况见表1。

图1 患儿皮肤黄色瘤

图2 颈动脉超声

图3 跟腱超声（纵切面）

表1 患儿用药前后血浆植物固醇水平（μmol/L）

在万方、维普、中国知网等数据库以“植物固醇血症”和“谷固醇血症”为检索词对1974年1月至2018年12月的文献进行检索。以“Sitosterolemia”为检索词在PubMed数据库进行文献检索，检索时间为1974年1月至2018年12月，排除重复报道的病例，符合儿童时期出现动脉粥样硬化的植物固醇血症文献4篇，均为国外报道，对文献报道的4例患儿的临床症状体征，实验室检查、影像学资料进行归纳总结，结果见表2[1-4]。

2 讨论

植物固醇血症（STSL），是一种罕见的常染色体隐性遗传性脂质代谢性疾病。该病最早由Bhattacharyya和Connor[5]发现并报道，患者以血浆中β-谷固醇水平明显升高为特点，又称β-谷固醇血症。Berge等[6]发现ABCG5和ABCG8两个基因的突变是植物固醇血症的发病基础。植物固醇血症发病率不详，至今仅有100多例报道。国外有学者通过已报道的病例估测植物固醇血症发病率不高于1/100万[7]，由于常规实验室检查并不能够区分植物固醇，目前常使用气相色谱法或高效液相色谱法等方法用来分离及检测植物固醇含量。因此有观点提出植物固醇发病率被低估，根据基因频率大致估测植物固醇血症的发病率在1/20万[8]。

表2 文献报道的4例儿童时期出现动脉粥样硬化的植物固醇血症患者临床资料

植物固醇血症患者最主要特点是血浆植物固醇水平显著升高，其中谷固醇增高最明显，可超过正常人水平的十倍至百倍。患者可出现黄色瘤，早发动脉粥样硬化，血液系统方面疾病如溶血性贫血、巨大血小板减少和脾脏肿大等[9,10]，少数有关节炎、关节痛[11]和肝功能异常甚至出现肝衰竭等[11,12]。植物固醇血症患者表现出极大的表型异质性，可无症状，也可出现严重的高胆固醇血症。有报道发现植物固醇患者血浆中低密度脂蛋白胆固醇升高程度在年轻患者中更为明显，儿童患者血浆中LDL-C浓度可达到纯合家族性高胆固醇血症患者水平，这些患儿常被诊断为假性家族性高胆固醇血症[13]。

本例患儿皮肤黄色瘤结合低密度脂蛋白高达13.1 mmol/L，符合临床诊断纯合家族性高胆固醇血症标准，患儿父亲血症轻度升高，但母亲血脂正常，且无冠心病家族史，与家族性高胆固醇血症显性遗传特点不符。植物固醇血症患者父母可出现血脂轻度升高，因此不能排除植物固醇血症可能。经血浆植物固醇检测发现，患儿血浆植物固醇明显升高。随后基因检测也证实了这一诊断。很多植物固醇血症的报道都提到患者起初被误诊为家族性高胆固醇血症，虽然两种疾病发病遗传机制不同，但部分临床表现如黄色瘤，高脂血症，早发动脉粥样硬化等方面极其相似。

目前植物固醇和动脉粥样硬化进展的关系尚不明确。Vergesd等[14]分析关于植物固醇浓度与心血管疾病的关系的各类文献，发现已有研究结果不足以说明血浆植物固醇水平与心血管疾病发生风险之间关系。但临床报道证实该病患者冠心病发病年龄普遍偏低。部分患者出现心血管事件，但血浆中胆固醇水平正常[15,16]。本例患儿儿童时期即出现动脉粥样硬化，虽是个案报道，很难说明植物固醇与动脉粥样硬化之间的关系。此外，该患儿低密度脂蛋白水平较高，因此也有高水平LDL-C导致动脉粥样硬化的可能。但现有的文献报道表明植物固醇血症患者儿童时期出现动脉粥样硬化进展十分迅速，甚至发生猝死。文献检索国内外类似病例报道仅4例，且2例猝死，尸检和影像学结果均显示患儿过早动脉粥样硬化甚至累计全身大血管。颈动脉内中膜厚度能够早期反应动脉粥样硬化的程度，超声检查操作方便，利于观察，可作为预测动脉粥样硬化的早期指标。

依折麦布是一种降脂药物，可抑制膳食胆固醇和胆汁胆固醇的吸收。依折麦布已被报道为治疗植物固醇血症的成功药物，能显著改善血浆植物固醇水平和LDL-C水平，从而控制动脉粥样硬化进程。因此植物固醇的早期诊断十分重要，由于临床缺少对疾病的认识及检测方法的局限，植物固醇血症很容易被漏诊或者误诊，出现以下几种情况应考虑检测植物固醇含量[17]：胆固醇正常而出现黄色瘤；低胆固醇饮食和/或胆汁酸螯合物或胆固醇吸收抑制剂对胆固醇水平的显著降低；黄色瘤反复出现，与胆固醇水平显著提高有关；高胆固醇血症，但对他汀类药物反应较差；不明原因的溶血性贫血伴巨血小板减少症。如植物固醇升高，需做基因检测以明确诊断。血浆高浓度植物固醇是否会增加植物固醇血症动脉粥样硬化的发生风险是一个重要的临床问题，需进一步增加样本量及延长随访时间来评估患者植物固醇水平与动脉粥样硬化发生的关系，以指导临床用药。

综上，儿童期发生动脉粥样硬化病例非常少见，应警惕植物固醇血症的可能，该病进程发展迅速，且因其罕见，易被误诊与漏诊，该病可控可治，提高认识，早期明确诊断并及时治疗非常重要。