植物固醇血症与早发冠心病关系的研究进展

徐丽媛，杨娅，王绿娅

植物固醇血症（STSL），又称β-谷固醇血症，是一种罕见的常染色体隐性遗传性脂质代谢性疾病。该病最早的文献报道是在1974年，Bhattacharyya和Connor[1]发现了一对年轻姐妹患者，她们血浆中β-谷固醇和菜油甾醇水平明显升高，并伴有跟腱黄色瘤。因此该病最早被命名为β-谷固醇血症。2000年Berge等[2]发现ABCG5和ABCG8两个基因的缺陷是植物固醇血症的发病基础。目前植物固醇血症的发病率不详，至今的文献报道只有100多例，王改锋等[3]报道了8个家系，共13例该病患者，余丹等[4]发现了一例以溶血性贫血为主要表现的儿童患者，我国香港地区曾发现2例该病患者[5,6]。国外有学者通过已报道的病例估测该病的发病率不高于1/100万[7]。Brinton等[8]通过对比207 926个血液样本中植物固醇水平估测了植物固醇血症的发病率可以达到0.05%，即每一百万人里有500例该病患者。但由于该病临床表现与纯合子家族性高胆固醇血症相似，而且常规检查无法检验出血浆植物固醇含量，因此植物固醇血症的误诊漏诊率极高。本文结合国内外文献报道，对国内外有关植物固醇血症以及其与早发冠心病（PCAD）之间的联系进行综述，旨在进一步提高临床对STSL的认识，早期诊断及时治疗。

1 临床表现

植物固醇血症患者临床表现不一，可无明显临床症状，也可表现为严重的高胆固醇血症。该病患者血浆中植物固醇含量明显升高，胆固醇含量表现不一，一些植物固醇血症患者总胆固醇表现为正常到中度的升高[9]，而在一些个案报道中患者总胆固醇极高，有报道发现植物固醇患者血浆中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高程度在年轻患者中更明显，一些儿童患者血浆中LDL-C浓度可达到纯合家族性高胆固醇血症（HoFH )患者水平[10]。体内增多的植物固醇在血液和组织中积聚，可引起黄色瘤、早发动脉硬化及冠心病，部分患者还可伴有血液系统方面的改变，包括出现溶血性贫血、巨大血小板减少和脾脏肿大等[11,12]，少数患者还有关节炎，关节痛[1,13]和肝功能异常甚至出现肝衰竭[13,14]等表现。有研究发现一部分植物固醇血症患者仅仅表现为血液系统方面的疾病[15]。

2 植物固醇代谢

植物固醇又称为植物甾醇，包括谷固醇、菜油固醇、豆固醇、菜籽固醇和相应的烷醇等[16]。正常人每天只吸收＜5%摄入量的植物固醇，食物和胆汁中游离的胆固醇和以植物固醇为主的非胆固醇甾醇，在肠道中需要通过NPC1L1转运体（the Niemann Pick C1 Like 1）吸收。NPC1L1是一种甾醇流入转运体，位于肠上皮和肝胆交界的刷状缘上，可促进肠上皮细胞的甾醇吸收。大部分的胆固醇被肠细胞中的酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶2 （ACAT2）酯化。ACAT2只在肝细胞和肠细胞中表达，是细胞内胆固醇代谢的一种重要酶，它将甾醇包裹在肠细胞内的乳糜微粒中，从而促进其进入血液循环[17]。ABCG5/8转运体，即ABCG5编码的甾醇苷-1（sterolin-1）蛋白和ABCG8编码的甾醇苷-2（sterolin-2）蛋白形成的异源二聚体在体内发挥调节固醇的吸收和代谢的作用。因此，NPC1L1、ACAT2和ABCG5/8转运体协同工作，限制植物固醇的吸收及向周围组织的转运[15,18]。一旦其中的一个或多个环节发生问题，都有可能引起植物固醇血症。

3 植物固醇血症发病机制

植物固醇血症现已确定的致病基因ABCG5和ABCG8位于染色体2p21上，大小约为60 Kb，两者均含有13个外显子，编码三磷酸腺苷结合盒（ABC）蛋白。植物固醇血症的患者可吸收高达60%的植物固醇,其中谷固醇增高最明显，可超过正常人水平的15～30倍[19]。

血浆脂蛋白中植物固醇的积累对固醇颗粒的化学结构或外观没有影响[20]，但它影响脂蛋白固醇和植物固醇的稳定性，导致组织内固醇的积累，从而引发炎症反应，并可能引起早发冠心病[21]。与胆固醇一样，植物固醇这样的游离固醇可以穿透动脉壁，并刺激将单核细胞移植到组织中。在组织内部，单核细胞分化成巨噬细胞，并与甾醇结合，形成泡沫细胞，称为泡沫细胞，是动脉粥样硬化病变和黄瘤的标志特征[22]。

研究发现基因ABCG5/8在红细胞、血小板等血细胞中不表达，因此植物固醇血症患者出现血液系统方面改变，可能是由于红细胞膜上的部分胆固醇被植物固醇取代，从而影响到红细胞膜的通透性和流动性，导致血浆渗透压变化所致[12]。

4 植物固醇血症与早发冠心病

根据美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第3次会议报告（NECP-ATP Ⅲ）规定：早发冠心病（PCAD）是指冠心病的发病年龄男性＜55岁，女性＜65岁[23]。研究显示，早发冠心病年发病率呈升高趋势，死亡率高[24]。升高的胆固醇和植物固醇都可能导致心血管疾病。虽然至今没有明确的理论可以解释植物固醇血症患者发生冠心病的机制，但大量的临床报道都证实了该病患者冠心病发病年龄普遍偏低。有的植物固醇血症患者虽然血浆中胆固醇水平正常，但仍然出现心血管事件[25,26]。部分植物固醇血症患者表现为严重高胆固醇血症，早期的严重的动脉粥样硬化甚至发生心源性死亡，目前国外文献报道的心源性死亡的患者年龄都较小，发病年龄最小甚至只有5岁[27]，另外有两例发病年龄分别为13岁[28]和18岁[29]。冠状动脉斑块破裂和叠加血栓形成是急性心梗和突发心源性死亡主要的原因[30]。事实上，含植物固醇的脂蛋白是巨噬细胞死亡和斑块坏死的强诱因，是动脉粥样硬化血栓形成的前体，将植物固醇与过早动脉粥样硬化联系在一起[31]。

研究表明植物固醇血症患者血浆植物固醇水平与LDL-C浓度水平有着密切的关系。Brinton等[8]通过检测207 926个血液样本发现，0.05%的样本检测的血浆植物固醇浓度≥15 mg/L即植物固醇血症，而在LDL-C水平＞190 mg/ml的检查对象中，这种罕见病的患者占到0.334%，约是前者的6倍。研究结果说明家族性高胆固醇血症与植物固醇血症有着密切的关系，而且植物固醇血症的发病率没有之前推测的那么低。

一些研究发现植物固醇可增加植物固醇血症患者发展冠心病的危险，而一些学者认为植物固醇不仅不会增加患冠心病的危险反而具有保护作用。Vergesd[32]通过分析2015年前关于植物固醇浓度与心血管疾病的关系的各类文献，发现已有的研究结果即血浆植物甾醇水平与心血管疾病发生风险之间关系的数据不明确。人类的研究产生了相互矛盾的结果，其中一些表明了一个积极的联系，而另一些则表明没有联系，甚至没有一个相反的关系。这些不一致的发现无法归纳总结出任何确切的结论。虽然目前大多数研究证实对于正常人而言，植物固醇可以有效地降低血清胆固醇及LDL-C的水平，从而用于辅助预防治疗高脂血症及心脑血管疾病[33]。但是值得注意的是，大多数的研究，包括最大的前瞻性研究和所有的全基因组关联分析研究（GWAS）都表明了血浆植物甾醇水平和心血管疾病风险之间的正相关。现有的数据还不足以证实植物甾醇的增加是否增加了心血管疾病的风险，尽管它们确实如此。因为存在这样的风险，最近对于植物固醇浓度与心血管疾病的关系这个话题的所有讨论和最近的马斯特里赫特会议上关于植物甾醇的讨论都指出只有通过前瞻性的介入试验来分析植物甾醇丰富的食物对心血管事件发生的影响，才能确定这些食物的摄入量是否会增加心血管疾病的风险[34,35]。

5 植物固醇血症诊断与治疗

对于植物固醇血症的诊断，至今并未形成统一的标准，大多数研究都是以血浆中植物固醇血症增高和临床症状相结合进行诊断。

植物固醇需要通过气相色谱法或者高效液相色谱法等方法分离检测。临床上出现以下几种情况应考虑检测植物固醇含量[36]：胆固醇正常而出现黄色瘤；低胆固醇饮食和/或胆汁酸螯合物或胆固醇吸收抑制剂对胆固醇水平的显著降低；黄色瘤复发，尤其是在胆固醇水平显著提高的情况下；高胆固醇血症，对他汀类药物反应较差；不明原因的溶血性贫血伴巨大血小板减少症。患者血浆内植物固醇特别是谷固醇含量增多，超过正常人30倍，是植物固醇血症诊断的主要依据[2]。Akihiro Nomura等[15,37]将临床与基因相结合，提出了植物固醇血症的诊断标准：1.分类：类别A，临床诊断标准同时具备以下两个特征：血浆中植物固醇浓度＞10 μg/ml；出现腱黄瘤或者结节黄瘤；类别B，基因诊断标准：ABCG5/ABCG8基因发生突变，包括B1，杂合子植物固醇血症；B2，纯合子植物固醇血症（真性植物固醇血症）：纯合突变/复合杂合突变/双重杂合突变；2.诊断：①杂合型：A+B1；②纯合子：A+B2。

植物固醇的早期诊断非常重要，由于特殊的临床表现以及检测方法的植物固醇血症很容易被漏诊或者误诊，很多例植物固醇血症的报道都提到患者起初被误诊为家族性高胆固醇血症。虽然两种疾病基因突变位点不同，但特征性的临床表现如黄色瘤、早发冠心病等方面极其相似，误诊或漏诊的患者在饮食等方面未加强注意，继续摄入大量植物固醇，而且植物固醇在临床上用于防治高血脂及心血管疾病，许多高脂血症患者会服用植物固醇类药物降血脂，因此植物固醇血症的患者一旦漏诊或者误诊，危险性极大。

目前植物固醇血症的治疗包括低植物固醇饮食疗法与药物治疗。固醇吸收抑制剂依折麦布可以通过与 NPC1L1蛋白的结合抑制肠道内固醇的吸收，被广泛应用于高LDL-C及胆固醇血症的治疗[38]。有研究表明依折麦布治疗不仅能够降低植物固醇血症患者体内植物固醇，总胆固醇以及LDL-C水平，而且能够提高对心血管有保护作用的HDL-C 和VLDL水平[39]。而胆酸螯合剂可以有效地降低体内植物固醇水平，一定程度上促使皮肤黄瘤的退化[40]。两者都可用于降低血浆植物固醇水平。

综上所述，植物固醇血症是一种遗传性脂质代谢性疾病，其发病基础是基因ABCG5/8突变，虽然该病患者发生心血管疾病的机制尚未明确，但大量数据表明其与患者体内升高的植物固醇水平关系密切，因此，早期诊断、早期治疗对于防治植物固醇血症患者心血管事件的发生尤为重要。