泌尿外科患者尿路感染产ESBLs 大肠埃希菌的危险因素及其耐药性分析*

胡旻昊，黄 吉

苏州大学附属太仓医院&太仓市第一人民医院，太仓215400

在泌尿外科感染中以尿路感染多见，而尿路感染的主要病原菌又以大肠埃希菌最常见[1]。产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是大肠埃希菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制，近年来国内产ESBLs 大肠埃希菌的检出率总体呈上升趋势[2]。由于产ESBLs可能对抗菌药物治疗时的药物选择和疗程有很大的影响[2]，因此研究泌尿外科患者感染产ESBLs 大肠埃希菌的危险因素，对改善预后、减少细菌耐药的发生、规范抗菌药物的合理使用，具有积极意义。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016 年1 月～2018 年12 月本院泌尿外科所有尿培养检出大肠埃希菌的病例，剔除重复及周转病例后（选取第一次检出时的住院病例），共321 例作为研究对象。根据检出的细菌是否产ESBLs，分为：检出产ESBLs 大肠埃希菌的患者作为观察组，检出非产ESBLs 大肠埃希菌的患者作为对照组，并进行比较。

1.2 资料分类

统计入组病例资料：①患者一般情况：包括性别、年龄、身高、体重、住院天数、近期住院史、是否为院内感染、近期尿路置管或尿路支架史、非尿路置管的尿路侵入性检查或治疗、糖皮质激素或免疫抑制剂使用史、质子泵抑制剂使用史，各类病史为尿培养前3 月内的病史；②实验室检查：包括血白细胞、尿白细胞、降钙素原、C 反应蛋白，选择距尿培养最近的检查数据；③尿培养前15 日内和15 日至3 月内的抗菌药物使用情况：包括是否使用抗菌药物、氨基糖苷类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类、三代头孢菌素、含有β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂类、其它抗菌药物；④患者基础疾病：包括前列腺增生、尿路梗阻、尿路结石、反复尿路感染、高血压、糖尿病、脑血管疾病、肾功能不全、泌尿系统肿瘤史；⑤检出的产ESBLs 菌株及对各抗菌药物的耐药情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。单因素分析：对计量资料采用t 检验，对计数资料采用χ2检验；多因素分析：将单因素分析中有统计学差异的变量纳入多因素Logistic 回归分析，计算P 值、OR 值及95%CI。以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

在本研究中，尿培养检出大肠埃希菌病例总计321 例，其中产ESBLs 大肠埃希菌的病例170 例（53.0%）。与非产ESBLs 大肠埃希菌组（151 例）相比，两组性别（男）分别为97/170（57.7%）和71/151（47.0%），P=0.072；年龄分别为（62.92±14.77）岁和（62.56±14.21）岁，P=0.821；体重分别为（61.08±13.81）kg 和（61.60±12.53）kg，P=0.725；均无统计学差异。患者本次住院天数分别为（13.82±9.62）天和（12.05±4.94）天，P=0.036，具有统计学差异（P<0.05）。

2.2 危险因素分析

2.2.1 单因素分析 将检出的大肠埃希菌依据是否产ESBLs 作为因变量，其他各种因素作为自变量，使用SPSS 软件进行单因素分析，结果提示：近期有住院史、院内感染、近期有尿路置管或尿路支架史、有质子泵抑制剂使用史、反复尿路感染患者、在尿培养前15 天内使用氨基糖苷类及三代头孢类药物、在尿培养前15 天至3 月期间使用二代头孢类及三代头孢类药物者具有统计学差异（P<0.05）。见表1。

2.2.2 多因素Logistic 回归分析 将是否产ESBLs作为因变量，并根据其P 值，将单因素分析中有意义的影响因素选做协变量，纳入多因素Logistic 回归分析，纳入标准为P<0.10，方法选择为Forward：LR，结果为：患者为院内感染（OR=5.902，95%CI=1.282～27.178）、反复尿路感染（OR=2.800，95%CI=1.235～6.349）、培养前15 天内使用三代头孢（OR=6.720，95%CI=1.924～23.480）、培养前15 天至3 月内使用二代头孢（OR=4.088，95%CI=1.469～11.376）是检出产ESBLs 大肠埃希菌的独立危险因素（P<0.05）。

2.3 细菌耐药性

2.3.1 总体耐药情况 对321 例大肠埃希菌的耐药性分析：共检出产ESBLs 菌株170 例（53.0%），其中耐碳青霉烯类菌株4 例（1.2%）。在药敏试验的21种药物中，碳青霉烯类如亚胺培南和厄他培南敏感率最高，均为98.4%；其次为阿米卡星（96.6%）、头孢替坦（96.3%）、哌拉西林他唑巴坦（93.5%）、呋喃妥因（91.9%），敏感率均在90%以上；耐药率超过75%的仅有氨苄西林（79.8%）。见表2。

2.3.2 产ESBLs 大肠埃希菌耐药情况 对已检出的大肠埃希菌按是否产ESBLs 分组后进行耐药性分析：产ESBLs 组大肠埃希菌对大部分抗菌药物耐药率明显高于非产ESBLs 组，其对氨苄西林、头孢唑啉、头孢呋辛、头孢曲松耐药率均接近100%；对氨曲南（75.9%）、氨苄西林舒巴坦（74.1%）、喹诺酮类（65.9%～72.4%）和头孢他啶（52.9%）等也具有较高的耐药率；对头孢吡肟的耐药率为38.8%，但部分为剂量依赖性敏感（SDD），实际敏感率（43.5%）略低于头孢他啶（44.7%）。见表3。

表1 尿培养检出产ESBLs 大肠埃希菌影响因素的单因素分析

表2 尿培养检出大肠埃希菌的耐药性分析

表3 患者非产ESBLs 及产ESBLs 大肠埃希菌的耐药性分析

2.3.3 耐药性趋势 对检出的大肠埃希菌产ESBLs和耐药情况每半年进行观察表明：2016 至2018 上半年ESBLs 的检出率总体呈下降趋势，但2018 年下半年出现明显上升；大部分抗菌药物耐药情况比较平稳，仅受ESBLs 影响较大的部分β-内酰胺类药物的药敏情况与产ESBLs 大肠埃希菌检出率的改变具有一致性。

3 讨论

3.1 危险因素分析

大肠埃希菌是本院尿培养中检出率最高的细菌，占所有检出细菌的57%左右，泌尿外科病原学检查以尿培养为主，故也是检出率最高的细菌，2016～2018 年共检出大肠埃希菌350 例，其中321例为尿培养检出。本研究表明近期有住院史、院内感染、有尿路置管或尿路支架史、有质子泵抑制剂使用史、反复尿路感染、在培养前15 天内使用氨基糖苷类及三代头孢类、在培养前15 天到3 月期间使用二代头孢类及三代头孢类患者具有感染产ESBLs 大肠埃希菌的高风险（P<0.05）。其中院内感染、反复尿路感染、培养前15 天内使用三代头孢类、培养前15天至3 月内使用二代头孢为其独立的危险因素。

复杂性尿路感染患者感染产ESBLs 大肠埃希菌的比例会有所增高[3]，本研究与文献报告一致。依据其诊断标准中所列合并因素[4]，仅近期有尿路置管或尿路支架史具有统计学意义。其原因与置管时的机械损伤、细菌易附于管壁并形成生物膜使抗菌药物难以穿透，从而为细菌创造压力性筛选的条件，促进产ESBLs 菌的增殖，并使其难以被清除等因素有关。因此目前也推荐对于导尿管相关感染患者，应首选考虑对留置7 天以上的导管进行移除[4]。

肠杆菌属细菌生存和繁殖能力较强，能在潮湿环境中快速繁殖，多可在物体表面存活1～2 周甚至更长时间[5]。同时在医院内，因抗菌药物和消毒剂的广泛使用，可使院内感染患者产ESBLs 菌的检出率明显增高[6]。因此患者住院时间越长，接触环境中耐药菌的机会和时间就越多，越易出现耐药菌所致的院内感染。本研究同样提示，院内感染（OR=5.902）是增加产ESBLs 大肠埃希菌检出的独立危险因素，而患者该次住院时间长短与产ESBLs 大肠埃希菌的检出也具有统计学差异（P=0.036）。

近期有住院史的患者也常有抗菌药物使用史。文献提示，近期抗菌药物的使用，尤其是第三代头孢类药物可作为酶诱导剂，对产ESBLs 菌的检出率增加具有明显影响[7]。本研究同样提示，在尿培养前3 月内使用三代头孢类药物是检出ESBLs 的危险因素，且在尿培养前15 天内使用三代头孢（OR=6.720）为其检出的独立危险因素。同时研究提示，在尿培养前15 天至3 月内使用二代头孢类（OR=4.088）也为其独立危险因素。Calbo E 等[8]对社区泌尿系统感染的研究发现，口服第二代头孢类药物为泌尿系统产ESBLs 大肠埃希菌感染的危险因素。在本研究中，社区获得性感染患者占总患者数的94.1%，与该研究的样本具有一定的相似性。

本研究表明，在培养前15 天内使用氨基糖苷类药与ESBLs 的检出也具有相关性。有研究提示，部分对氨基糖苷类耐药基因，如16S rRNA 甲基化酶基因可与ESBL 基因存在于同一菌株，甚至同一质粒上[9]，因而有耐药基因的细菌在经过氨基糖苷类的筛选作用后，也可使产ESBLs 菌株一同大量繁殖。

反复尿路感染（OR=2.800），指6 个月内尿路感染发作≥2 次、或1 年内发作≥3 次的患者，包括细菌持续存在和再感染。该类患者常有泌尿系统结构变化或功能异常，从而导致细菌难以清除；还有患者自身抵抗力较弱，从而易出现新的感染症状。对于这类患者，目前推荐给予持续预防性使用抗菌药物[10]。低剂量、长疗程的抗菌药物治疗建议在常规治疗1～2 周、尿培养转阴后开始，给予单次标准剂量每日一次给药，可考虑将给药时间放在每晚睡前，从而增加药物在泌尿系统内的滞留时间，增强抗菌效果，减少细菌耐药的发生。

本研究提示，有质子泵抑制剂（PPI）使用史的患者与产ESBLs 菌的检出也具有统计学意义。有研究提示，PPI 的使用可升高尿液pH 值[11]。另有研究指出，酸化尿液可增强青霉素、喹诺酮类药物在尿中的抗菌能力[12]；但PPI 对尿液pH 值的升高幅度很小，同时尿液pH 值也受到如饮食、药物、代谢特征、肿瘤等多种因素影响，个体差异较大。

3.2 耐药性分析

2016～2018 年本院患者尿培养标本中共检出大肠埃希菌321 株，所检出细菌对各药的耐药情况与2016 年CHINET 的数据[13]基本一致。细菌对碳青霉烯类、阿米卡星、头霉素类、哌拉西林他唑巴坦、呋喃妥因仍保持较高的敏感性（>90%），对头孢哌酮舒巴坦耐药率（3.6%）也较低，但中介率（14.1%）较高。耐药率超过75%的药物仅有氨苄西林。根据其药敏试验结果，经验性治疗药物推荐选择头霉素类、哌拉西林他唑巴坦、氨基糖苷类、呋喃妥因、头孢他啶等，对于重症患者也可考虑直接使用碳青霉烯类药物。喹诺酮类药物中左氧氟沙星耐药率稍低（45.8%），环丙沙星略高（50.2%），均不宜作为首选的经验治疗药物，需根据药敏状况选用。

本研究表明，我院产ESBLs 大肠埃希菌的检出率总体呈下降趋势，但2018 年下半年出现明显上升，原因待查。大部分抗菌药物耐药情况比较平稳，仅受ESBLs 影响较大的部分β-内酰胺类药物的药敏情况与ESBLs 检出率的改变具有一致性。

本次所检出大肠埃希菌中产ESBLs 菌株170例（53.0%），较本院同期全部标本中检出率（50.1%）稍高，明显高于CHINET 的检出率（45.2%）[13]。ESBLs 由质粒介导,可水解青霉素类以及头孢类药物，同时也对氨基糖苷类、喹诺酮类等多种抗菌药物耐药[14]。本研究同样提示，产ESBLs 菌株对大部分抗菌药物的耐药性明显高于非产ESBLs 菌株，对青霉素、一二代头孢菌素、头孢曲松及氨曲南的耐药率均在75%以上，对头孢他啶耐药率为52.9%，该药敏情况与国内流行的CTX-M 型酶水解头孢噻肟能力明显高于头孢他啶的性质也较为符合。因舒巴坦对该酶抑制能力明显弱于他唑巴坦[15]，氨苄西林舒巴坦对产ESBLs 菌的耐药率(74.1%)也明显高于哌拉西林他唑巴坦(3.5%)；同样头孢哌酮舒巴坦虽耐药率仅6.8%，但其中介率高达26.7%，考虑也与其酶抑制剂为舒巴坦有关。阿米卡星因对钝化酶稳定性更高，其敏感率（95.3%）也明显高于妥布霉素（43.5%）及庆大霉素（44.7%）。对于产ESBLs 大肠埃希菌，抗菌药物治疗不再推荐头孢类及喹诺酮类药物（耐药率65.9%～72.4%），可考虑使用对ESBLs 稳定性较好的哌拉西林他唑巴坦、头霉素类、阿米卡星、碳青霉烯类及呋喃妥因等药物。

综上所述，本文分析了院内感染等多种情况，是感染产ESBLs 大肠埃希菌的独立危险因素；还列举几种情况是其重要原因。本院泌尿外科尿培养产ESBLs 大肠埃希菌检出率高于国内平均水平；但药物耐药情况与国内情况基本相符。因此广谱青霉素，一、二代头孢菌素和喹诺酮类已不再适合作为住院感染患者的经验治疗选择，而这些药物在门诊患者中仍在广泛使用，其适宜性有待深入研究。