重复经颅磁刺激治疗2～6岁孤独症儿童疗效分析

董宠凯，张继华，高丙南，葛潇，江果，赵莹莹

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是一种以社交沟通障碍和重复刻板行为与兴趣狭窄为主要核心症状的神经精神发育障碍性疾病。美国《精神疾病诊断与统计手册》第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-V)将诊断时间从原来36个月已扩展至整个婴幼儿时期。在全世界范围内发病率为1.0%～1.5%[1]。我国尚缺乏流行病学调查结果，目前研究估计0.24%的儿童患ASD，男女比约5∶1[2]。随着社会生活环境和家庭结构的改变，ASD患病率有上升趋势，且在对我国0～6岁残疾儿童的抽样调查显示，在儿童致残原因中排名第一位[3]。ASD目前病因尚不明确[4]，即使在早期若不经常、有效的干预治疗，其核心症状仍严重影响着儿童的身心发展和社会适应能力。近数十年来，重复经颅磁刺激治疗(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)这一神经电生理技术运用在精神障碍方面治疗取得了一定疗效[5]，但在ASD中应用较少，尚处于探索阶段[6]。rTMS的作用不仅局限于刺激局部，还可经突触传递到远隔部位皮质和皮质下结构产生作用[7]，且影响脑内多种氨基酸代谢及神经递质的调节，明显调节神经元兴奋性的基因表达[8]。通过本次临床观察以进一步探讨rTMS联合康复训练对ASD儿童的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年9月至2019年9月在河南省省立医院康复科住院的ASD儿童60例，按随机数字表法分为对照组和观察组各30例。对照组中男26例，女4例；年龄2～6岁，平均(3.59±1.06)岁。观察组中男24例，女6例；年龄2～6岁，平均(3.90±1.14)岁。两组患儿在性别、年龄方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照DSM-V的诊断标准[9]。

1.3 纳入标准 (1)符合ASD的诊断标准；(2)年龄2～6岁；(3)儿童孤独症评定量表(childhood autism rating scale，CARS)评分≥30分；(4)家属自愿选择并签署知情同意书。

1.4 排除标准 (1)儿童精神分裂或其他精神疾病者；(2)癫痫发作史或脑电图异常者；(3)体内有金属植入者；(4)颅内手术史者；(5)合并重要脏器疾患者；(6)治疗前接受过rTMS或治疗期内接受其他治疗者；(7)严重视听障碍者；(8)家属随时自愿选择终止治疗者。

1.5 方法 对照组采用常规康复治疗，包括应用行为分析法(行为训练法)、社交训练、言语治疗、感觉统合训练等。每周6 d，每日120 min，共12周。观察组在常规康复的基础上，使用CCY-I型经颅磁刺激仪(湖北武汉依瑞德公司)，rTMS治疗在康复训练之前，刺激频率：0～100 Hz连续可调，刺激强度(峰峰值)1.5～6 Tesla连续可调。使用线圈为8字型线圈，刺激背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，前6周刺激左侧DLPFC，随后6周刺激右侧DLPFC，频率1 Hz，90%阈值强度，每次400个磁脉冲，每10个磁脉冲间隔20 s，每周6 d，每日1次，每次20 min，共12周。

1.6 评定标准 选择2名经专业量表培训合格的康复治疗师进行评估。(1)孤独症行为检查量表(autism behavior checklist，ABC):该量表共57个项目，包括感觉、交往、躯体、语言及自理5个方面，每个方面分4级评分。总分越高，表明孤独症样行为就越多，孤独症倾向越大。ABC量表的总分158分，筛查界线为57分，诊断分为>67分。(2)CARS总分为60分，总分<30分评为非孤独症，≥30分诊断为孤独症。并对两组ASD的2项核心症状包括“持久性的社会交流障碍、狭隘刻板兴趣行为”进行比较。

2 结果

2.1 两组治疗前后ABC总分、CARS总分评分比较 治疗12周后，两组ABC评分及CARS评分均较治疗前明显减少，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组ABC评分及CARS评分均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后ABC总分、CARS总分评分比较分)

注：与治疗前比较，at=19.129，11.066，15.000，22.013，P<0.05；与对照组比较，bt=2.419，2.196，P<0.05。

2.2 两组治疗前后核心症状改善情况比较 治疗12周后，两组核心症状改善率均≥80%，观察组的核心症状总改善率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后核心症状改善情况比较(n)

注：与对照组比较，aχ2=4.286，P<0.05。

3 讨论

ASD目前常规康复训练包括社交训练、行为分析疗法、言语治疗、感觉统合训练等，在临床上取得了一定疗效，与本研究中对照组的治疗效果一致。本研究比较了rTMS联合康复训练对ASD症状及核心症状的影响，结果显示ASD儿童在治疗12周后ABC评分、CARS评分均较前降低，且核心症状“持久性的社会交流障碍、狭隘刻板兴趣行为”均较前改善。

ASD儿童在社交、行为及兴趣表达过程中存在大脑神经功能活动及神经生物学的异常。ASD儿童普遍表现出整体大脑神经元连接不足，以及特定脑区(如额叶和枕叶)局部连接过度的模式[8]，被认为是导致ASD儿童行为异常的主要神经基础[10]。2～4岁是大脑额叶代谢活动发育成熟的关键期，ASD儿童存在额叶成熟延迟、组织灌注减少、长时程连续减弱、局部连接增强的特点[11]。额叶功能受损患者主要临床表现为其执行功能缺陷及认知功能障碍[12-13]。神经发育机制相关基因在ASD中表达下降，而参与免疫过程的基因表达上调，从而引起突触发生异常、兴奋性和抑制性神经元比例失衡，进而影响神经网络连接发育[14]。ASD儿童存在情感识别、表达、注意及意识有效性等方面的障碍应归咎与相关功能性脑区缺乏协同合作[10]。

本研究中rTMS主要刺激DLPFC，并联合康复训练，故观察组较对照组其治疗前后ABC总分、CARS总分及核心症状总分变化明显。作为额叶的重要功能区，DLPFC在决策、认知控制、连接认知、目标维持、抑制优势反应和动作中起到重要作用[13，15]，DLPFC参与最初的获取阶段，关键作用是整合信息用以维持即将到来的动作执行的组织过程和工作记忆[16]。且参与了社会公平准则中信息整合后的行为选择的这一反应机制[17]，影响着ASD的社交功能。左侧DLPFC负责编码，右侧DLPFC负责信息的整合回收。rTMS可无衰减地透过大脑皮质作用于DLPFC，促进局部脑血流灌注，改变皮质相关神经细胞的电活动，提高皮质长程的可塑性调节[8]，增加神经间的连接而改善脑认知功能，使ASD儿童的大脑皮质兴奋于抑制平衡得到恢复，促进信息整合，并有效加强积极情绪信息的记忆等，从而改善皮质区域性功能。

综上所述，rTMS联合康复训练能显著改善ASD儿童症状，且对改善核心症状作用明显。本研究中虽rTMS刺激DLPFC联合康复训练取得明显疗效，对早期治疗ASD儿童有一定积极作用及临床实用价值，但仍缺乏大样本临床验证，随访时间短，其作用机制仍有待进一步研究。