雷公藤多苷联合泼尼松治疗类风湿关节炎肺间质病变的临床疗效

陈红 王小超 陶丽菊 谭军华

摘要  目的：探討雷公藤多苷治疗类风湿关节炎（RA）肺间质病变（ILD）的临床疗效分析。方法：选取2013年12月至2016年12月右江民族医学院附属医院收治的RA-ILD患者100例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组50例，对照组给予泼尼松治疗，观察组在此基础上给予雷公藤多苷治疗。比较2组患者临床治疗有效率、治疗前后症状评分、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）水平、肺高分辨CT（HRCT）积分、用力肺活量（FVC）、第一秒钟用力呼气容积（FEV1）、FEV1/FVC、外周血基质金属蛋白酶1（MMP-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平变化以及不良反应的差异。结果：雷公藤多苷可明显减少RA-ILD患者的症状评分，提高临床治疗有效率，下降ESR、CRP、RF、HRCT、MMP-9水平，上调FVC、FEV1、FEV1/FVC、MMP-1。观察组和对照组不良反应发生率差异无统计学意义（ P >0.05）。结论：雷公藤多苷可有效治疗RA-ILD，其作用机制可能通过MMPs介导。

关键词  雷公藤多苷;泼尼松;类风湿关节炎;肺间质病变;疗效;不良反应;机制;基质金属蛋白酶

Analysis of Clinical Efficacy of Tripterygium Wilfordii Glycosides Combined with Prednisone in the Treatment of Rheumatoid Arthritis with Interstitial Lung Disease

CHEN Hong，WANG Xiaochao，TAO Liju，TAN Junhua

（Department of Rheumatic Immunology，Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities，Youjiang 533000，China）

Abstract Objective： To explore the clinical efficacy of Tripterygium wilfordii polyglycosides in the treatment of rheumatoid arthritis（RA）pulmonary interstitial lesion（ILD）. Methods： A total of 100 patients with RA-ILD were randomly divided into a control group and a study group，with 50 cases in each group.The control group was treated with prednisone and the study group was treated with Tripterygium wilfordii polyglycosides based on the control group.The total clinical effective rate，symptom scores，erythrocyte sedimentation rate（ESR），C-reactive protein（CRP），rheumatoid factor（RF），lung high resolution CT（HRCT）score，forced vital capacity（FVC），forced expiratory volume in 1s（FEV1），FEV1/FVC，matrix metalloproteinase-1（MMP-1）and matrix metalloproteinase-9（MMP-9）levels in peripheral blood and adverse reactions were compared between the 2 groups before and after treatment. Results： Tripterygium wilfordii polyglycosides could significantly reduce the TCM syndrome scores of RA-ILD patients，increase the total clinical effective rate，decrease the levels of ESR，CRP，RF，HRCT and MMP-9，and up-regulate FVC，FEV1，FEV1/FVC and MMP-1.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the study group and control group（P > 0.05）. Conclusion： Tripterygium wilfordii polyglycosides can effectively treat RA-ILD，and its mechanism may be mediated by MMPs，which is worthy of further clinical promotion.

Keywords  Tripterygium glycosides; Prednisone; Rheumatoid arthritis; Interstitial lung disease; Curative effects; Adverse reactions; Mechanism; MMPs

中图分类号：R284;R593 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.023

类风湿关节炎肺间质病变（RA-ILD）是类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）引起肺部受累的一种并发症状，好发于女性，其基本临床症状表现为关节疼痛、咳痰喘等，且病因复杂，难以发现，晚期易发展为肺间质纤维化，严重影响患者的生命安全[1]。目前，治疗RA-ILD患者主要以泼尼松药物治疗，能够抑制结缔组织的增生，促进蛋白质分解，缓解患者临床症状，但由于该药物疗效单一，并不能有效缓解RA-ILD的肺部病变[2-3]，而有研究表明，雷公藤多苷是一种中草药激素，对类风湿性关节炎等各种炎性反应起到一定的抑制作用[4]。我们通过雷公藤多苷联合泼尼松治疗RA-ILD患者，获得较为理想的临床疗效，同时我们对其可能机制进行探讨。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年12月至2016年12月右江民族医学院附属医院收治的RA-ILD患者100例，依据随机数表法分为观察组和对照组，每组50例，观察组中男22例，女28例，年龄28～63岁，平均年龄（45.42±9.37）岁，病程1～9年，平均病程（4.56±5.23）年，关节变形25例;对照组中男20例，女30例，年龄29～64岁，平均年龄（46.34±9.65）岁，病程1.2～10.3年，平均病程（5.72±4.41）年，关节变形25例，2组年龄、性别、病程及关节变形等比较，差异无统计学意义（ P >0.05）。具有可比性。本研究方案经过本院伦理医学委员会审批通过（伦理审批号：283927392）。

1.2 诊断标准

符合2010年中华医学会颁布的《类风湿关节炎诊断及治疗指南》中的诊断标准。

1.3 纳入标准

1）经临床症状、检查室、影像学等确诊为RA-ILD[5];2）无药物过敏者;3）无精神病病史、无沟通障碍;4）患者或其家属签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）妊娠及哺乳期妇女;2）严重关节畸形丧失劳动力;3）有心、肝、肾等严重性疾病;4）合并其他肺病或肺感染。

1.5 脱落与剔除标准

1）同时参加多个临床试验研究者;2）依从性差者;3）随访过程中失去联系者;4）无法坚持整个疗程者。

1.6 治疗方法

对照组给予给予患者服用泼尼松治疗（醋酸泼尼松片，浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207），起始剂量为30～40 mg，2次/d，连续服用2周，减量至10 mg/次，服用1周，继续减量至5 mg/次，连续服用半年，观察患者疗效。观察组在此基础上给予雷公藤多苷口服治疗（雷公藤多苷片，浙江得恩德制药有限公司，国药准字Z33020422），20 mg/次，3次/d，同样连续服用半年，2组如疼痛不能缓解可用非甾体抗炎药治疗，并对患者进行作息、饮食及肢体锻炼常规指导，治疗期间患者每天休息8 h以上，膳食均以蔬菜、富含钙类食物为主，同时轻度行走，按摩身体四肢等，促进肢体血液循环，观察患者疗效。

1.7 指标观察

1.7.1 临床症状评分

依据《现代呼吸病治疗学》对干咳、气短、进行性呼吸困难症状进行评分[6-7]。

1.7.2 2组患者治疗前后血细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、基质金属蛋白酶（MMPs）水平变化

所有患者于治疗前后抽取上臂静脉血6 mL放入无菌试管中，分离血清和血浆后（3 000 r/min，10 min），取上清液采用酶联免疫吸附法检测ESR、CRP、RF、MMPs，试剂盒均购自广州易锦生物技术有限公司，所有操作均严格按照说明书进行。

1.7.3 2组患者治疗前后HRCT评分变化

所有患者治疗前后进行肺高分辨CT（HRCT）检查及图像评分，采用美国GE公司生产brightspeed 16层螺旋CT机，薄层（1～2 mm），间距10 mm，扫描及高分辨率算法（一般是骨算法）重建图像，重建图像包括磨玻璃样变、小叶间隔增厚、细线状影、细网状影、蜂窝状影、纤维条状影、肺大泡、胸膜下线、结节、团块、胸腔积液及淋巴结增大等内容，由2名专业医务人员独立评分，若意见不统一，则由第3名医务人员加入评分，直至意见统一，根据受累范围进行评分，其中0分为正常，1分累计范围在25%以下，2分累计范围在25% ～50%，3分累计范围在51% ～75%，4分为累计范围>75%，

1.7.4 2组患者治疗前后肺功能变化

肺功能检查（FGC-A+肺功能测试仪，生产厂家为安徽电子科学研究所），所有患者治疗前后在规定时间内进行检查，检查项目包括用力肺活量（FVC）、第一秒钟用力呼气容积（FEV1），每项指标测3次，取平均值，再算FEV1/FVC。1.7.5不良反应

统计分析并记录以上所有项目以及不良反应评估患者疗效，其中不良反应包括恶心、头痛、出汗、呕吐，不良反应发生率=（恶心+头痛+出汗+呕吐）例数/总例数×100%，

1.8 疗效判定标准

患者体征减少，咳痰喘等临床症状明显缓解，肺CT病损面积减少50%，肺活量明显提升，活动能力增强为有效，患者体征有明显好转，咳痰喘等临床症状改善，肺CT病损面积减少>15%，肺活量略微提升，活动能力逐渐增強为显效，患者体征没有改变，咳痰喘等临床症状反复发作，肺CT病损面积及肺活量没有变化，甚至恶化为无效，治疗有效率=（有效例数+显效例数）/总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件处理数据，对计数资料百分率表示，采用χ2检验，对计量资料以均数±标准差（  ±s ）表示，采用 t 检验。以 P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后临床症状比较

治疗后2组干咳、气短、进行性呼吸困难等症状体征评分均较治疗前下降（ P <0.05），其中观察组下降趋势更为明显，差异有统计学意义（ P <0.05）。见表1。

2.2 2组患者ESR、CRP、RF水平、HRCT积分比较  2组治疗前ESR、CRP、RF水平、HRCT积分差异无统计学意义（ P >0.05）;2組治疗后ESR、CRP、RF水平、HRCT积分较治疗前改善，观察组治疗后ESR、CRP、RF水平、HRCT积分明显低于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05）。见表2。

2.3 2组患者FVC、FEV1、FEV1/FVC比较

2组治疗前FVC、FEV1、FEV1/FVC基本相同，差异无统计学意义（ P >0.05）;2组治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC较治疗前改善，观察组治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC明显高于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05）。见表3。

2.4 2组患者治疗MMPs比较

2组治疗前MMP-1、MMP-9水平基本相同，差异无统计学意义（ P >0.05）;治疗后2组MMP-1均较治疗前升高，MMP-9较治疗前下降，差异有统计学意义（ P <0.05），其中观察组较对照组改善明显，差异有统计学意义（ P <0.05）。见表4。

2.5 2组患者治疗有效率比较

观察组治疗有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05）。见表5。

3 讨论

RA-ILD是类风湿关节炎引起肺部受累的一种并发症状，其发病机制不明，与遗传因素、自身免疫、外因等有关，其临床表现为关节疼痛、肿胀、肺功能下降引起的咳痰喘、低热等症状，病程呈持续性、对称性及反复性，其病理与机体各纤维细胞息息相关，晚期易发展为肺间质纤维化等恶化症状，甚至危及患者的生命安全[8-10]，目前，临床上治疗RA-ILD患者以药物为主，其中以泼尼松口服治疗最为常见，能够抑制结缔组织的增生，缓解患者炎性反应及临床症状，但其药效单一，导致部分患者疗效并不理想，有研究表明，雷公藤多苷是一种中草药激素，具有抗纤维化作用，能够缓解炎性反应包括关节炎、肾病肾炎等疾病[11-12]，为患者身体恢复提供了良好的条件，故如何缓解RA-ILD临床表现具有重要临床意义。

此外，有研究显示，红细胞沉降率的快慢可反映RA病情的轻重[13]，CRP是血浆中的一种C反应蛋白，其指标高低可反映机体细菌感染和严重组织损伤指标[14]，RF是由细菌、病毒等感染因子引起体内产生的一种以变性lgG为抗原的自身抗体，能够使机体免受循环复合物的损伤，其指标高低可反映RA的严重程度[15]。

对此，我们通过给予患者口服泼尼松及在此基础上联合雷公藤多苷治疗RA-ILD，结果发现观察组和对照组治疗后ESR、CRP、RF水平、HRCT积分、FVC、FEV1、FEV1/FVC均较治疗前改善，观察组治疗后ESR、CRP、RF水平、HRCT积分明显低于对照组，表明泼尼松能够有效改善RA-ILD各项指标水平，缓解患者的炎性反应及临床症状，这有可能是泼尼松口服后与机体皮质激素转运蛋白，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，进而减少炎性渗出，但由于该疗效单一，导致部分患者反复发作，甚至出现糖皮质激素过高加重患者肺部感染。而在本研究联合雷公藤多苷治疗RA-ILD中，可能由于RA-ILD证候主要为本虚标实，有毒邪所致，本虚以阳虚、阴虚、气虚、血虚为主，标实以咳、痰、喘、湿毒为证，临床呈虚实交杂兼顾痰瘀。而雷公藤多苷为雷公藤有效之成分，具有湿肺下气、降气消痰、祛风除湿之功效，因而可有效抑制由毒邪所致之炎性反应，缓解了早期肺泡炎性损伤，对肺组织起除湿消肿、舒筋通络之功效，从而达通络补肺、消肿止痛之作用。现代药理表明，雷公藤多苷是一种抗炎免疫调节中草药，能够增强机体免疫抑制和免疫调节能力，同时能够消除肺周围聚集的大量纤维细胞及外基质成分积淀;因而雷公藤多苷联合泼尼松治疗中，雷公藤多苷的生理活性能够有效改善了RA-ILD患者肺组织结构，增强了肺组织功能，进而提升了肺活量，表现为HRCT积分明显降低，能够促进患者肺部恢复正常状态，具有抗肺纤维化作用，能够抑制肺组织由于质变代谢的肺内细胞外基质，从而缓解肺间质病变的发展，提升肺活动能力。此外，2组在治疗中均有不良反应，包括恶心、头痛、出汗、呕吐，但并不明显且基本相同，且在停药后缓解，此后再未发生，提示雷公藤多苷联合泼尼松治疗RA-ILD具有良好的安全性。同时，本研究通过电话和复诊随访所有患者6个月，发现观察组治疗有效率明显高于对照组，进一步表明雷公藤多苷联合泼尼松治疗提高了RA-ILD患者的疗效，这可能由于该疗法在治疗的过程中逐渐提升肺组织免疫功能，抑制肺间质细胞异常，从而起到了提升患者疗效的作用。

本研究对2组患者治疗前后外周血MMPs指标进行探讨，MMPs基质金属蛋白酶是一个大家族，其成员间具有一定的底物特异性，其中MMP-1是间质胶原酶，直接作用于肺泡上皮细胞，裂解堆积的Ⅰ型和Ⅲ型纤维胶原分子，具有明显的抗纤维化效应，MMP-1表达高低是纤维化程度的重要影响因子。MMP-9对弹性蛋白、纤维连接蛋白及胶原蛋白均具有一定的降解作用[16]。有研究人员通过肺纤维化大鼠模型证实MMP-9出现高表达[17]。在本研究中我们发现2组治疗前MMP-1、MMP-9水平基本相同，治疗后2组MMP-1均较治疗前升高，MMP-9较治疗前下降，其中观察组较对照组改善明显，这说明雷公藤多苷抑制RA-ILD的进展随与MMP-1水平的升高及MMP-9水平下降有关。

本研究从上述影像、肺功能和血清3个层次探讨了雷公藤多苷对RA-ILD患者的疗效，结果证实雷公藤多苷可有效控制RA-ILD患者的RA活动性，可有效减轻患者的ILD程度，有利于提高患者的疗效，且具有良好的安全性，其作用机制可能通过MMPs介导。

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（2019-07-06收稿 责任编辑：杨觉雄）

基金项目：国家自然科学基金项目（81860021）;广西省自然基金科技计划项目（2014GXNSFAA118251）作者简介：陈红（1984.05—），女，研究生，主治医师，研究方向：风湿免疫，E-mail：xfzgwrn@163.com