黄芩-金银花药对治疗新型冠状病毒肺炎潜在作用机制的网络药理学研究

刘嘉 严宝飞 曾明月 曾庆琪 杨海军 张景正

摘要  目的：基于網络药理学探讨黄芩-金银花药对与新型冠状病毒肺炎（COVID-19）关联关系及潜在作用机制。方法：利用TCMSP和STRING数据库平台过滤黄芩-金银花的有效化合物及对应作用靶点;运用Cytoscape 3.7.0统计软件建立并分析黄芩-金银花有效化合物-作用靶点网络;利用STRING数据库平台和Cytoscape 3.7.0统计软件建立并分析黄芩-金银花有效化合物作用靶点PPI网络;利用Bioconductor对作用靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析。结果：黄芩-金银花59个有效化合物通过171条通路作用于202个靶点发挥其中医临床功效及潜在的COVID-19治疗作用。结论：黄芩-金银花所含的活性化合物可能通过抗病毒、抗炎等和肺、肝及心血管保护等作用，对COVID-19引发的肺损伤、肝损伤、心血管疾病和炎性反应具有潜在的预防与治疗作用，研究结果可为中医药治疗新冠肺炎提供一定的理论基础与科学依据。

关键词  黄芩-金银花;药对;新型冠状病毒肺炎;网络药理学;潜在作用机制

Potential Mechanism of Couplet Medicines Baical Skullcap Root-Honeysuckle for Coronavirus Disease 2019 Based on Network Pharmacology

LIU Jia1，YAN Baofei1，ZENG Mingyue2，ZENG Qingqi1，3，YANG Haijun1，ZHANG Jingzheng1

（1 College of Pharmacy， Jiangsu Health Vocational College， Nanjing 211800， China; 2 Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029，China; 3 The First Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210029， China）

Abstract Objective： To investigate the relationship and potential mechanism of couplet medicines baical skullcap root-honeysuckle for Coronavirus Disease 2019（COVID-19） based on network pharmacology.  Methods： TCMSP and STRING database were used to filter the effective components and corresponding targets of baical skullcap root-honeysuckle; Cytoscape 3.7.0 software was used to establish and analyze the effective component-target network of baical skullcap root-honeysuckle; STRING database and Cytoscape 3.7.0 software were used to establish and analyze the effective component-target PPI network; Bioconductor was used to analyze the GO function and KEGG pathway enrichment of the targets.  Results： In order to produce the TCM efficacy and play a potential role for the treatment of COVID-19， 59 effective functional compounds of baical skullcap root-honeysuckle exerted its effect on 202 targets through 171 pathways.  Conclusion： The effective compounds of baical skullcap root-honeysuckle could be antiviral and anti-inflammatory， and have lung， liver and cardiovascular protective effects that could have potential correlation，prevention and treatment effect on lung injury， liver injury， cardiovascular disease and inflammation caused by COVID-19. The research results can provide certain theoretical basis and scientific evidence for the treatment of NCP by TCM.

Keywords  Baical Skullcap Root-Honeysuckle;Couplet Medicines;Coronavirus Disease 2019; Networkpharmacology; Potential Mechanism

中图分类号：R285.6;R254.3;R256.19;R512.99 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.006

2019年末自湖北武汉流行并影响全国的新型冠状病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）是由新型冠状病毒通过S-蛋白与细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）结合进入细胞引起的肺炎[1]。COVID-19感染初期多伴有发热、乏力、干咳等临床表现，重症患者可出现呼吸困难与低氧血症，甚至急性呼吸窘迫综合征等[2]。因其传染性强、传播速度快等特点，中医临床将其归为“疫病”范畴[3]。截止到目前，在国家及各地区发布的COVID-19诊疗方案及具体的临床施治中，中医药发挥着重要的作用，对COVID-19的预防以及轻型、普通型、重型、危重型患者均有一定的效果。

黄芩、金银花为常用中药材，配伍使用为中医临床常用清热药对，该药对作为重要组成部分出现在国家及地方发布的COVID-19预防和治疗方案中。黄芩为唇形科植物黄芩 Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，其性苦，寒，归肺、胆、脾、大肠、小肠经，具有清热燥湿，泻火解毒之功效，用于胸闷呕恶，湿热痞满，肺热咳嗽，高热烦渴等症。金银花为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb. 的干燥花蕾或带初开的花，其性甘，寒，归肺、心、胃经，具有清热解毒，疏散风热之功效，用于风热感冒，温病发热等症。黄芩善清心肺之湿热、气分之实热，尤以清肺经气分之热为最。金银花善清风温之热，又可解血中之毒，性平稳而功显著，偏于透上半身之热。二者合用，泻肺热而解毒，向外宣透而达邪，对于外感风热、肺胃热盛所致的急性上呼吸道感染、急性支气管炎、急性扁桃体炎、肺炎等症候具有较好的治疗效果[4]。中药及其组方中含有丰富的资源性化学成分，且化学结构复杂，作用途径多样，靶点各异，共同作用形成其独特的临床功效。新兴学科网络药理学的出现，通过建立具有整体观的“药物-化学成分-作用靶点-疾病”相互作用网络，打破了常规中药及其组方的单一成分、通路研究思路，能较为全面的反映中药及其组方发挥临床功效的科学内涵[5]。本研究基于网络药理学方法探讨黄芩-金银花药对有效成分、作用靶点及通路与COVID-19的关联关系及潜在的作用机制，为中医药治疗COVID-19提供一定的理论基础与科学依据。

1 材料与方法

1.1 黄芩-金银花有效化合物及作用靶点的获取   本研究利用TCMSP平台（http：//tcmspw.com/tcmsp.php中药系统药理学技术平台），以“黄芩”“金银花”为关键词检索化合物，本研究设置口服生物利用度OB≥30%、类药性DL≥0.18为条件进行过滤（化合物的OB、DL值越高，临床应用价值越高），最终获取黄芩-金银花的有效化合物及其对应的作用靶点。将获取的黄芩-金银花的有效化合物对应的作用靶点信息输入UniProt数据库（https：//uniprot.org/蛋白质相互作用平台）获取作用靶点的标准名称。

1.2 有效化合物-作用靶点网络的建立 利用Cytoscape3.7.0统计软件处理获取的黄芩-金银花有效化合物和作用靶点信息（可视化处理），建立黄芩-金银花有效化合物-作用靶点网络。黄芩-金银花有效化合物和作用靶点用“节点”表示，二者之间的作用关系用“边”表示。再对得到的作用网络进行网络拓扑学分析，以Degree和Betweenness centrality（节点度值、中介中心度）来反应“节点”的重要程度，Degree和Betweenness centrality的值越大，说明该“节点”在作用网络中越重要。

1.3 PPI（蛋白质相互作用）网络的建立 PPI是组成生物分子网络的基本单位，同时也是疾病产生的关键步骤。本研究采用STRING数据库获取作用靶点之间的相互作用关系，从蛋白质相互作用的层面讨论黄芩-金银花与COVID-19潜在的关联关系与作用机制。“Organism”設为“Homo sapiens”，设置“Hide disconnected nodes in the network”，“minimum required interaction score”设为“Highest confidence”，其余为系统默认参数，以此建立PPI网络。将上述PPI关系导入Cytoscape 3.7.0统计软件进行可视化处理，以获取PPI网络;以度值大于2倍平均度值为标准筛选核心靶标蛋白，并采用Excel 2010统计软件绘制相应蛋白的信息条形图。

1.4 GO功能及KEGG通路富集分析  将黄芩-金银花作用靶点的编码基因导入Bioconductor生物信息软件包（http：//www.bioconductor.org/），以 P <0.05进行GO功能及KEGG通路富集分析，得到黄芩-金银花有效化合物作用靶点的主要生物功能和过程，以及其与COVID-19潜在的关联关系与作用机制中可能性较大的通路，根据排序绘制条形图。

2 结果

2.1 黄芩-金银花有效化合物和作用靶点获取结果  黄芩-金银花在TCMSP平台数据库中共有379个化合物，其中黄芩有143个，金银花有236个，按照条件共筛处化合物59个，对应的作用靶点202个，结果见表1、2。

2.2 黄芩-金银花有效化合物-作用靶点网络分析结果  利用Cytoscape3.7.0统计软件处理获取的黄芩-金银花有效化合物和作用靶点信息，建立有效化合物-作用靶点网络，结果见图1。由图1可见，黄芩-金银花有效化合物-靶点网络共有250个节点，697条边。其中，左边第1圈为度值为1的作用靶点，第2圈为度值为2、3的作用靶点，第3圈为度值大于3的作用靶点，右边第1圈为黄芩-金银花有效化合物。网络拓扑学分析结果显示，该网络节点的平均度值为5.576，大于平均度值的节点有56个;平均中介中心度为0.007，大于平均中介中心度平均值的节点有34个。根据节点度值、中介中心度等网络拓扑学特征进行核心节点的筛选，结果显示，槲皮素、木犀草素、山柰酚、黄芩素、豆甾醇、汉黄芩素、β-谷甾醇、β-胡萝卜素、金合欢素、千层纸素A、山姜素、Corymbosin、Epiberberine、黄芩新素、苏荠苧黄酮等有效化合物以及PTGS2、PTGS1、NCOA2、AR、PRSS1、SCN5A、ADRB2、CASP3、GABRA1、BCL2、RXRA、PPARG、AKT1、BAX、RELA、JUN、NOS2等作用靶点在黄芩-金银花有效化合物-作用靶点网络中具有重要作用，可能是黄芩-金银花发挥中医临床功效以及与COVID-19产生关联的核心化合物及作用靶点。

2.3 黄芩-金银花有效化合物对应的作用靶点PPI网络分析结果 黄芩-金银花有效化合物对应的作用靶点PPI网络见图2，由图2可知，该网络共有172个节点、745条边，平均度值为8.663。其中，各节点表示作用靶点，每条边表示各作用靶点之间的相互作用关系，边数越多表示该节点对应的作用靶点越重要。根据各节点的度值制作大于平均度值的关键作用靶点的信息条形图（取前30），结果见图3。由图3可知，JUN、AKT1、MAPK1、RELA度值显著高于其余靶点，在PPI网络中起着重要的联系作用，可能是黄芩-金银花发挥中医临床功效以及与COVID-19产生关联的的关键作用靶点。

2.4 关键作用靶点生物功能及通路分析结果 本研究从GO功能分析从而确定黄芩-金银花有效化合物作用靶点最主要的生物学功能。GO功能分析获得171个条目，具有显著意义的有134个条目（ P <0.01），采用P值和基因富集数量综合过滤，对其进行排序，取排名前20的条目，结果见图4。图4结果表明，黄芩-金银花有效化合物的关键作用靶点富集显著的10个生物学功能主要为核受体活性、转录因子活性、类固醇激素受体活性、血红素结合、细胞因子活性、细胞因子受体结合、四吡咯结合、RNA聚合酶II转录因子结合、氧合还原酶活性、DNA结合转录激活活性，RNA聚合酶II特异性，提示黄芩-金银花有效化合物可通过调控多种生物学途径发挥其中医临床功效进而对COVID-19产生影响。

KEGG通路富集分析共获得171条通路，具有显著意义的有153条通路（ P <0.01），采用P值和基因富集数量综合过滤，对其进行排序，取排名前20的条目，结果见图5。通路的富集结果排序越靠前，即黄芩-金银花越有可能通过这些通路发挥其中医临床功效和对COVID-19产生影响。由图5可知，5条通路与病毒感染有关，包括人巨细胞病毒、乙肝病毒、疱疹病毒、丙肝病毒、小细胞肺癌，基因显著富集在信号通路为糖尿病并发症AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、TNF信号通路和C型凝集素受体信号通路等。

3 讨论

COVID-19临床表现多样，但多以呼吸道症状为主，但随着病程的发展，表现为轻、重症肺炎，造成肺部损伤、肺功能障碍，部分患者病情加重，甚至出现全身炎性反应引起多脏器如肾脏、肝脏、心肌损伤衰竭[2]。药对是方剂配伍的最小组方单元，是古今中医药学家长期临床实践及经验总结的精华所在，黄芩和金银花配伍为古今中医临床常用药对[4]。现代成药中，黄芩-金银花见于银黄、金花清感、清开灵、双黄连等成药制剂中。现代研究证明，黄芩-金银花具有解热、抗病毒、抗炎等药理作用，对于外感风热、肺胃热盛所致的急性上呼吸道感染、急性支气管炎、急性扁桃体炎、肺炎等症候具有较好的治疗效果，黄芩-金银花及其制剂已被用于COVID-19的预防及治疗过程中。中药及其组方中含有丰富的资源性化学成分，且化学结构复杂，作用途径多样，作用靶点各异，共同作用形成其独特的临床功效。本研究采用网络药理学研究方法探究黄芩-金银花发挥其中医临床功效的有效成分、作用靶点及对应通路以及与COVID-19的关联关系及潜在的作用机制。

有效化合物研究表明，木犀草素能抑制流感病毒的增殖和炎性细胞因子表达，影响TLR通路和凋亡相关因子的表达，减轻病毒对宿主细胞的免疫损伤，发挥抗病毒作用[6]。此外，黄芩素、汉黄芩素也具有抗病毒作用，千层纸素A具有抑制病毒复制功能[7-9]。黄芩素可减弱SAP大鼠炎性反应、氧化应激及肺组织细胞凋亡，可能通过抑制p38MAPK通路发挥对肺组织保护作用[7]。山姜素通过抑制ICAM-1、TNF-α表达，促进APQ-1蛋白及mRNA表达，从而对急性人肺微血管内皮细胞损伤起保护作用[10]。槲皮素可通过抑制NF-κB信号通路降低促炎因子分泌和激活Nrf2信号通路提高机体抗氧化能力发挥宣肺平喘和保肝作用[11]。β-谷甾醇对脂多糖致急性肺损伤有一定的保护作用，亦可改善非酒精性脂肪肝肝细胞脂肪变性程度，减轻氧化应激反应，从而对肝脏起到保护作用[12]。黄芩素可抑制新生血管形成，通过降低血压、扩张血管等方式发挥保护心脑血管的作用，亦可直接清除活性氧，减轻缺血再灌注心肌细胞氧化应激反应，提高心肌细胞的生物功能和存活率[13-14]，千层纸素A可抑制AKT1-RPS6KB1信号通路促进心肌细胞自噬，从而对心力衰竭产生保护作用[15]，此外，千层纸素A亦有舒张血管功能[9]。山柰酚常用于心血管疾病的治疗，其可通过抑制细胞内CK、LDH活性，降低MDA含量和升高SOD活性从而保护缺氧损伤心肌细胞[16]。此外，金合欢素也有心臟保护功能[17]。β-谷甾醇可抑制TNF-α炎性因子的聚集与释放[18]。豆甾醇能显著抑制由DSS诱导结肠炎小鼠的结肠缩短，降低其粪便中血红素含量，及显著降低IL-1β、IL-6、MCP-1和COX-2的表达，显示良好的抗急性结肠炎活性[19]。汉黄芩素可通过减少巨噬细胞ROS的产生，抑制NF-κB调控的炎性反应因子从而抑制巨噬细胞炎性反应[20]，亦能抑制流感病毒感染后巨噬细胞内各种炎性反应相关因子的产生[8]。山姜素可能通过影响PPARγ/NF-κB信号通路对急性炎性反应产生抗炎作用[21]。槲皮素、木犀草素、山柰酚、黄芩素和金合欢素亦具有显著的抗炎活性[6-7，11，16-17]。由上可见，黄芩-金银花中诸多有效化合物具有明确的抗病毒、抗炎等和肺、肝及心血管保护等作用，提示黄芩-金银花对COVID-19引发的肺损伤、肝损伤、心血管疾病和炎性反应具有潜在的治疗作用。

作用靶点PTGS2（前列腺素内过氧化物合酶2）又称环氧合酶2（COX-2），该靶点在调节细胞活力、增殖和抵抗细胞凋亡方面发挥重要作用，也是能因其机体出现红肿热痛诱发炎性反应的炎性因子[22]。PTGS1（前列腺素内过氧化物合酶1）又称环氧合酶1（COX-1），在血小板中，它参与血栓素A2（TXA2）的生成，从而促进血小板的活化和聚集、血管收缩和血管平滑肌细胞的增殖。AR（雄激素受体）调节真核基因表达，影响靶组织的细胞增殖和分化，与血管疾病的发生发展密切相关，当其与受体结合后，内皮细胞形成速度加快，从而维持血管内皮的完整性和正常的结构功能[23]。SCN5A（编码Nav1.5基因）在控制心肌细胞兴奋传导和兴奋维持方面起着重要作用，与心脏疾病密切相关[24]。ADRB2（β2-肾上腺素受体）在肺部不同组织细胞中广泛表达，该基因编码氨基酸的变化可影响慢性阻塞性肺疾病等呼吸道疾病的发生发展[25]。BCL2（B淋巴细胞瘤-2）通过控制线粒体膜的通透性来调节造血细胞和神经细胞的细胞凋亡，BCL2的过度表达可减少氧自由基的产生和脂质氧化物的形成[26]。BAX（BCL2相关X蛋白）是促细胞死亡的蛋白，研究表明，BCL2与BAX参与慢性心力衰竭的发展过程[27]。RAXA（类视黄醇X受体）可参与心脏能量代谢过程，心脏能量代谢紊乱在心力衰竭发生发展过程中至关重要[28]。PPARG（过氧化物酶体增生激活受体γ）参与调节血管紧张性和血液水平，并通过基因转录抑制发挥抗炎、抗氧化等作用，PPARG功能缺失突变可能增加心血管疾病发病风险[29]。NOS2（诱导型一氧化氮合酶）细胞因子的产生受免疫应答影响。在炎性反应中，NOS2也受心室肌细胞诱导表达。NOS2参与多种病理条件下的心肌梗死、心力衰竭等心肌损伤[30]。以上表明，黄芩-金银花通过作用于PTGS2、PTGS1、AR、SCN5A、ADRB2、BCL2、RXRA、PPARG、BAX、NOS2等作用靶点在机体炎性反应、心血管、肺功能等方面产生作用，提示黄芩-金银花对COVID-19引发的肺损伤、心血管疾病和炎性反应具有潜在的联系。

靶点的相互作用JUN是核内原癌基因c-jun的编码产物，当c-jun被激活后，表达迅速，可提升肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移能力，COVID-19病理过程中产生的各种细胞、炎性反应因子均可促进JUN的表达[31]。AKT1（蛋白激酶B）参与包括细胞凋亡和葡萄糖代谢在内的细胞过程，同时还具有抗细胞凋亡作用，据报道，p-AKT1可能参与高氧肺损伤的发生发展过程[32]。PI3K/AKT信号通路可调控炎性反应细胞活化、炎性递质释放等途径对肺部和气道慢性炎性反应发挥作用[33]。MAPK1（丝裂原活化蛋白激酶1）也称ERK或ERK2，对细胞炎性反应性反应和肿瘤细胞的增殖、分化、转化和凋亡的调控均有显著影响，有研究报道ERK1/2信号通路参与介导后适应对离体心脏缺血再灌注后心肌的保护作用[34]。大多数体细胞中都有MAPK1通路，其通过多样的细胞调节，对外界的生理性及病理性刺激做出不同反应[35]。RELA是炎性反应通路NF-κB家族重要成员，在中性粒细胞的凋亡中有重要地位。活化的中性粒细胞能够分泌INF-γ、IL-6等炎性因子，升高TNF-α等趋化因子，亦能促进进中性粒细胞由循环系统进入肺组织中，加重炎性反应[36]。综上所述，PPI网络中有着桥梁作用的JUN、AKT1、MAPK1、RELA与黄芩-金银花发挥其中医功效密切相关，提示黄芩-金银花对COVID-19引发的炎性反应具有潜在的调控作用。

关键作用靶點生物功能及通路核受体是机体中含量最丰富的转录调节因子之一，参与调控机体发育、代谢、炎性反应和免疫等多种生物作用，在代谢性疾病领域受到广泛的关注，已有研究证明，它们与糖尿病、脂肪肝等疾病的发生发展密切相关，也被称为代谢性核受体[37]。细胞因子通过结合细胞表面相应的细胞因子受体而发挥生物学作用，其与受体的结合是细胞信号转导的启动刺激的过程，根据其结构与信号转导途径可分为肿瘤坏死因子受体和趋化性细胞因子受体等类型。肿瘤坏死因子在心血管疾病、类风湿性关节炎和炎性反应性肠病等病理生理过程起着重要的递质作用[38]。趋化因子及其受体的表达和功能的异常将严重影响免疫细胞正常功能的发挥，进而产生慢性炎性反应或自身免疫性疾病，亦可作用于肿瘤细胞，对肿瘤的形成产生发展影响[39]。AGE（晚期糖基化终产物）与RAGE（其受体）可激活NF-κB，可引起大量促炎细胞因子、生长因子的表达与释放，造成慢性细胞活化与组织损伤[40]。IL-17（白细胞介素-17）是有效的活性炎性反应因子，参与了肿瘤的生长、血管形成和肿瘤免疫调节[41]。TNF（肿瘤坏死因子）能直接杀伤肿瘤细胞，且对正常细胞没有明显的细胞毒性，主要有TNF-α，TNF-β2种类型，参与全身炎性反应，促进促炎因子的表达，通过中枢敏化和调节疼痛递质分泌多种机制参与神经病理性疼痛的发展[42]。C型凝集素是一类可与糖类结合的含有钙离子的蛋白质，是固有免疫系统中的重要模式识别受体。其可通过保守的糖识别结构域与糖蛋白上的糖基相互作用，获得细胞黏附和抗原捕捉的功能，从而发挥抗原免疫清除的作用[43]。因此，黄芩-金银花可能通过其核受体活性、细胞因子受体结合和细胞因子活性等多种类型生物学功能及过程影响机体免疫和代谢、炎性反应等生理病理过程。同时，黄芩-金银花可能通过AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、TNF信号通路、C型凝集素受体信号通路等通路发挥抗炎、免疫调节等作用，体现了其作用靶点、作用通路和作用效应多样的特点，对COVID-19的发生发展产生多方位的干预。

本研究采用基于采用网络药理学的研究方法，对黄芩-金银花药对有效成分、作用靶点及通路与COVID-19的关联关系及潜在的作用机制做初步的探讨。结果显示，黄芩-金银花中的槲皮素、木犀草素、山柰酚、黄芩素、豆甾醇、汉黄芩素、β-谷甾醇、金合欢素、千层纸素A、山姜素等有效化合物可能通过AGE-RAGE信号通路、IL-17信号通路、TNF信号通路、C型凝集素受体信号通路等通路作用于PTGS2、PTGS1、AR、SCN5A、ADRB2、BCL2、RXRA、PPARG、BAX、NOS2等作用靶点发挥抗病毒、抗炎等和肺、肝及心血管保护等作用，提示黄芩-金银花对COVID-19引发的肺损伤、肝损伤、心血管疾病和炎性反应具有潜在的关联、预防与治疗作用，研究结果可为中医药治疗COVID-19提供一定的理论基础与科学依据。

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（2020-02-21收稿 责任编辑：王明）

基金项目：江苏省自然科学基金项目（BK20191498）;江苏省高校青蓝工程项目（蘇教师[2017]15号）;2019年江苏省地方标准项目计划项目（苏市监标[2019]89号）;江苏卫生健康职业学院校级课题重大项目（JKA201903）作者简介：刘嘉（1983.07—），男，硕士，副教授，研究方向：中药物质基础及药理研究，E-mail：liujia402@163.com通信作者：曾庆琪（1964.07—），男，博士后，教授，博士研究生导师，研究方向：中医疑难杂症临床与基础研究，E-mail：zengqq111@126.com