中药抑制卵巢癌机制研究进展

白生菊，魏锁成

(西北民族大学 生命科学与工程学院，甘肃 兰州 730030)

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，早期病变一般无明显症状，通常在晚期才被诊断出，病死率高，预后效果差，其发病率在妇科恶性肿瘤中占居第三位.卵巢癌中最常见的是上皮性卵巢癌，Torre等[1]研究发现在美国上皮性卵巢癌占所有病例的90%.我国有研究表明，至2020年我国卵巢癌粗发病率可能会相对稳定，并无下降趋势[2].目前卵巢癌的治疗方法有化疗、手术以及放疗等.化疗能有效抑制卵巢恶性肿瘤的生长，但化疗药物具有严重的毒副作用，长期使用易产生耐药性[3].为了降低卵巢癌死亡率，解决卵巢癌带来的疾病负担，提高化疗等治疗方法的效果，学者对中药在卵巢癌治疗中的作用进行了广泛研究，通过体外实验已证实一些中药能抑制卵巢癌细胞的增殖，并能通过相应的途径促进癌细胞的凋亡，提高化疗药物对癌细胞的敏感性.为了充分了解此领域的研究现状与进展，本文对抑制卵巢癌的中药成分、作用机制及其对化疗药物治疗效果的影响进行分析，期望为中药治疗卵巢癌的研究提供参考.

1 中药及影响机制

1.1 大黄

大黄是大量种植的一种中草药，具有清热解毒、活血化瘀的作用[4].近期研究发现大黄提取物大黄素、大黄酸和大黄酚具有抗肿瘤作用.刘佩佩[5]研究发现大黄素不仅抑制卵巢癌细胞SKOV3的增殖，与顺铂联合作用可显著降低SKOV3细胞的存活率，抑制裸鼠移植瘤的生长.Song等[6]进行体外实验研究显示，大黄素通过FOXD3/miR-199a信号轴诱导A2780细胞的转化生长因子β2下调，抑制卵巢癌细胞A2780的增殖与侵袭，从而发挥抑癌作用.Ren等[7]发现大黄酸对卵巢癌细胞也具有抑制作用，可抑制卵巢癌细胞A 2780的增殖和迁移，并能长期抑制卵巢癌细胞集落的形成，可下调MMP-1、MMP-2和MMP-3的表达，其抑制机制可能与MMPs的表达有关.Han等[8]通过大黄酸与阿霉素联合作用于阿霉素耐药细胞SKOV3的，研究发现大黄酸可显著提高阿霉素对SKOV3细胞的细胞毒性，诱导癌细胞凋亡.An等[9]研究得出大黄酚是通过MAPK信号通路抑制卵巢癌细胞OVCAR3的增殖和侵袭，发挥抑制卵巢恶性肿瘤的作用.因此，抑制卵巢癌的大黄提取物有大黄素、大黄酸和大黄酚，分别通过不同的机制抑制卵巢癌细胞株A2780、SKOV3和OVCAR 3的增殖，提高化疗药物的治疗作用.大黄的抗癌机制可能与FOXD3/miR-199a和MAPK信号通路、氧化磷酸化水平以及MMPs的表达有关.

1.2 红花

红花是耐寒性极强的菊科植物，广泛应用于血液循环疾病中[10].羟基红花黄色素A是从红花中提取的一种活性成分，其具有抑制肿瘤生长的作用[11].Ma等[12]研究表明羟基红花黄色素A可显著抑制卵巢癌细胞SKOV3的增殖，可降低卵巢癌细胞WSB1的mRNA和蛋白的表达，其抑癌机制能是通过介导WSB1的下调，抑制ERK信号通路的活性，促进癌细胞的凋亡，进而抑制卵巢癌的发展.Jin等[13]通过研究发现羟基红花黄色素A可通过JAK和MAPK信号通路，促进化疗药物阿霉素与顺铂对卵巢癌细胞和卵巢癌耐药细胞的杀伤作用，通过体外异种移植模型验证，联合治疗组的肿瘤体积和重量以及细胞凋亡率均低于顺铂单独作用组.因此，在卵巢癌的治疗中，羟基红花黄色素A不仅对卵巢癌有抑制作用，还与化疗药物具有协同作用.

1.3 雷公藤

雷公藤具有抗肿瘤的作用[14]，其提取物雷公藤红素和雷公藤甲素具有抑制卵巢癌的作用.研究显示，雷公藤红素以剂量和时间依赖性的方式抑制卵巢癌细胞OVCAR3的增殖，诱导卵巢癌细胞OVCAR3的凋亡，其抑癌机制可能是通过抑制PI3K/Akt和NF-κB信号通路、下调miRNA-21和Pin1的表达水平来实现的[15-17]，Xu等[18]发现雷公藤红素也是通过增加细胞内活性氧的浓度诱导卵巢癌细胞的凋亡，抑制裸鼠卵巢癌移植瘤的生长，从而抑制肿瘤的发生发展.雷公藤甲素，又称雷公藤内酯醇，通过抑制PI3K/Akt信号通路，抑制卵巢癌细胞的增殖，促进顺铂对卵巢癌细胞SKOV3的凋亡作用，降低顺铂耐药细胞SKOV3的迁移和侵袭能力，抑制裸鼠移植瘤的生长，进而发挥抗癌的作用[19,20].因此雷公藤抑制卵巢癌的主要机制可能与PI3K/Akt信号通路有关.

1.4 厚朴

厚朴酚是从厚朴皮中提取的活性成分，厚朴酚具有治疗卵巢癌的作用，Lee等[21]发现其治疗机制可能是通过AMPK信号通路或者激活caspase-3、caspase-7和caspase-9诱导卵巢癌细胞的凋亡，抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭、迁移和集落形成.也有可能作用于HER2及其下游PI3K/Akt/mTOR信号通路，抑制HER2介导的卵巢癌细胞的转移[22].厚朴酚对人类巨噬细胞的毒性很小，但可通过抑制卵巢癌细胞的细胞周期蛋白D1的表达，阻滞细胞周期的G1/G0期，抑制卵巢癌的发展[23].Liu等[24]用聚乙二醇脂质体将厚朴酚包封，与顺铂联合作用于卵巢癌细胞，通过抑制血管的生成，显著诱导癌细胞的凋亡，促进顺铂的化疗作用.

1.5 龙胆

龙胆苦苷是从龙胆中提取的活性成分，具有抗肿瘤作用[25].Li等研究发现[26]龙胆苦苷以剂量依赖性的方式阻滞G2/M细胞周期，诱导癌细胞的凋亡，抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移，还可通过诱导线粒体膜电位丧失，改变相关凋亡蛋白NF-κB、Bxl-2、caspase-3等的表达，发挥抑制卵巢癌的作用[27].龙胆苦苷与化疗药物联合使用的效果并无报道.

1.6 黄连

黄连提取物黄连素，又称小檗碱.黄连素能诱导SKOV3、A2780和HEY细胞的DNA氧化损伤，下调同源重组修复的作用，与修复蛋白PARP抑制剂联合使用可促进癌细胞的凋亡率[28]，可通过caspase-8-caspase-3、RIPK3-MLKL、miR-93/PTEN/AKT等信号通路抑制卵巢癌细胞OVCAR3的增殖，诱导癌细胞的凋亡，增强顺铂对癌细胞的敏感性[29-30].还可通过PGE2介导的FAK磷酸化，抑制VP16治疗后卵巢癌细胞的再增殖[31].

1.7 丹参

Li等[32]发现丹参提取物丹参酮IIA通过抑制PI3K/AKT/JNK信号通路，诱导卵巢癌细胞A2780的凋亡，抑制癌细胞的增殖和侵袭，通过上调miR-205诱导卵巢癌细胞toV-21G的凋亡，Jiao等[33]研究发现丹参酮IIA还可通过抑制P53介导的Survivin、ERCC1和LRP mRNA的表达，诱导顺铂耐药细胞A2780的凋亡，降低顺铂耐药性.因此，丹参的抗癌机制可能与细胞凋亡相关蛋白的表达和PI3K/AKT/JNK信号通路有关.

1.8 其他

Liang等[34]研究结果显示生姜提取物6-姜烯酚通过抑制卵巢癌细胞STA-3的易位而抑制癌细胞的生长，诱导癌细胞的凋亡.金雀异黄素是从大豆中提取的活性产物，可诱导卵巢癌细胞的周期阻滞和凋亡，抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭，其抑制作用可能是改变FAK/PI3K/AKT/GSK信号通路实现的，也可能是通过下调miR-27A实现的[35-36].也有研究表明金雀异黄素通过上调细胞周期蛋白D1和CDK4的表达促进卵巢癌细胞OVCAR-5的增殖[37]，因此，金雀异黄素对卵巢癌的治疗作用有待进一步研究.人参提取物人参皂苷通过调控甲基化和乙酰化，抑制卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导癌细胞的凋亡[38].红景天提取物红景天苷可能通过激活caspase-3和P53/P21Cip1/P16INK4a通路降低卵巢癌细胞的活力，促进癌细胞的凋亡[39].黄芪多糖通过下调Bcl-2的表达，上调Bax和caspase-3的表达，激活JNK1/2信号通路增强顺铂对SKOV3的敏感性[40].

2 中药抗癌的主要信号通路

各种中药有可能的抗癌机制很复杂，信号通路亦多样性，常见的信号通路如表1.表1资料显示，有5种中药的抗癌作用通过细胞凋亡相关蛋白通路来实现.

表1 中药抗癌的主要信号通路

表1是对卵巢癌有抑制作用的大黄、红花、雷公藤、丹参等中药,各种中药有可能的抗癌机制有JAK信号通路等八种.黄芪和红花主要通过JAK和MAPK信号通路发挥治疗卵巢癌的作用，大黄、红花、雷公藤、黄连和黄芪各有两种不同的抑癌机制，厚朴和龙胆有三种机制，红景天和人参只有一种机制.通过PI3K/AKT信号通路有四种，细胞凋亡相关蛋白的中药各有五种，八种机制中此机制最广泛，组蛋白修饰机制的中药最少.

3 总结与展望

综上所述，中药在卵巢癌治疗中具有重要的作用，不仅可以抑制卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭，促进癌细胞的凋亡，还可以提高阿霉素、顺铂等化疗药物的治疗效果.部分中药还可提取多种抑癌成分，如大黄有三种提取物对卵巢癌细胞具有抑制作用，分别是大黄素、大黄酸和大黄酚，雷公藤的抑癌提取物有雷公藤甲素和雷公藤红素.各种中药抗癌的机制有很多种，一种中药可通过多种机制发挥作用，一种机制也在多种中药中被应用，最通常的抗癌机制通过PI3K/AKT信号通路和调节细胞凋亡相关蛋白的表达来实现的.从大豆中提取的金雀异黄素对卵巢癌的作用研究结果不一致，有待进一步研究核实.中药的抑癌机制是在体外实验中得到的结果，在临床上的应用还有待进一步的研究验证.部分中药对卵巢癌的确有治疗作用，临床上可作为一种药物进行治疗或者辅助治疗，可与化疗药物联合使用，降低化疗药物的毒副作用，提高化疗效果，进而减轻患者的痛苦.中药在卵巢中的应用大有前景，期望本文为中药在卵巢癌治疗中的研究提供参考，并为新药的开发提供理论依据.