腹腔镜术后促性腺激素释放激素激动剂、反加疗法联合坤泰胶囊在子宫内膜异位症中的应用效果

陈关凤 陆庆春

(广西医科大学附属民族医院妇产科，南宁市 530001，电子邮箱：651394080@qq.com)

子宫内膜异位症(endometriosis，EM)常导致月经不规律、痛经、盆腔疼痛和不孕症[1-2]。有研究显示，EM在组织学上虽然表现为良性，但异位的内膜细胞具有局部增生、浸润、远处转移、易复发等类似肿瘤细胞的恶性生物学行为，且经长期演变具有恶变为癌细胞的潜能，因此对患者的生命健康造成较大的威胁[3-5]。近年来，EM发病率逐年上升，在育龄妇女中EM发生率已高达10%～15%[6]，而在慢性盆腔疼痛和不孕症女性中其发生率更是高达30%～50%[7-8]。目前，保守性腹腔镜手术是EM的主要治疗方法，但保留生育功能的手术治疗复发率高，治疗效果不理想，因此在术后常用药物进行巩固治疗[9]。研究表明，促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)可降低促性腺激素分泌，抑制卵巢分泌激素，对EM具有显著的疗效[10]。但采用GnRH-a治疗后易导致雌激素水平降低，从而引起骨质丢失、潮热、性欲降低、卵巢功能减弱等不良反应，使其在临床应用中受到很大限制[11]。GnRH-a联合反加疗法，在一定程度上可以降低不良反应发生率。而传统中药在EM的治疗中显示出了独特的优势[12]。故本研究探讨GnRH-a、反加疗法、坤泰胶囊三者联合治疗腹腔镜术后EM的临床疗效，以及对患者妊娠结局的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年1月至2017年8月我院收治的267例EM患者的临床资料，其中合并不孕患者114例。纳入标准：(1)20～45岁女性，经腹腔镜手术及病理组织学检测确诊为EM，并行保留卵巢功能或生育功能的手术；(2)根据美国生殖医学学会(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)制定的分期标准，为Ⅲ～Ⅳ期[13]；(3)具有痛经、性交痛、盆腔痛、不孕、内诊时阴道后穹窿触痛结节等至少1项临床症状；(4)治疗前3个月内未服用任何激素类药物以及含激素类的药物；(5)患者尿常规、肝肾功能等无明显的异常；(6)合并不孕症患者术前排除卵巢功能异常、子宫肌瘤、子宫腺肌病、生殖系统畸形等其他子宫或及宫腔病变，配偶精液检查无异常；(7)患者均签署相关知情同意书，且能按时随诊检查。排除标准：(1)术前长期应用激素类药物治疗者；(2)合并妇科恶性肿瘤，以及有腹部、妇科手术病史者；(3)临床资料不完整者。术后根据自愿选择辅助用药原则，共158例使用GnRH-a以及反加疗法治疗(对照组)，109例使用GnRH-a、反加疗法、坤泰胶囊三者联合治疗(坤泰胶囊组)。两组患者年龄、病程、病情分期、合并不孕症比例等差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般情况比较

1.2 治疗方法 所有患者均于月经结束后7 d内在全身麻醉下行腹腔镜手术，术中全面探查盆腹腔，进行ASRM分期；清理盆腔异常，去除异位病灶，分离粘连，基本恢复盆腔解剖结构，保留卵巢，对有生育要求患者术中同时进行输卵管疏通术。手术结束时，反复冲洗盆腔并用生物凝胶处理防止粘连。对照组患者术后35 d内腹部皮下注射GnRH-a(亮丙瑞林，上海丽珠制药有限公司，国药准字H20093852，3.75 mg/支)1支，此后每间隔28 d注射1次，连续注射3个月；同时在注射GnRH-a的第1 天开始给予0.5 mg戊酸雌二醇片(补佳乐，拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字H20093809)口服治疗，1次/d，连续用药3个月。在对照组术后治疗基础上，坤泰胶囊组于腹腔镜术后第1次月经来潮的第1 天给予6 g坤泰胶囊(贵阳新天药业股份有限公司，国药准字Z20000083)口服治疗，3 g/次，2次/d，连续用药3个月。

1.3 观察指标 (1)疼痛情况。采用疼痛视觉模拟量表(Visual Analogue Score，VAS)评价治疗前、治疗后3个月月经期痛经、盆腔疼痛程度，分值越高提示疼痛越严重[14]。(2)生活质量。采用Quality Metrics公司出版的健康状况问卷[15]评估患者治疗前、治疗后3个月生活质量，问卷内容包括心理方面、生理方面、环境方面、社会关系4个大项，总分100分，评分越高表示患者生活质量越好。(3)分别于治疗前和治疗结束后采静脉血，采用放射免疫法检测促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇水平；采用化学发光法检测糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、抗缪勒氏管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)，检测相关试剂盒均购自南京比迪生物科技有限公司，操作过程严格按照检测试剂盒说明书进行。(4)疗效。治疗结束后评价临床疗效[16]，其中完全缓解指患者临床症状完全消失，未见阳性体征，盆腔异位病灶消失，盆腔触痛感消失；部分缓解指临床症状明显改善，未见阳性体征，盆腔未见包块或包块明显缩小，盆腔触痛感明显减轻；未缓解指症状及阳性体征无改善；总有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。(5)不良反应。观察治疗期间患者不良反应发生情况，包括头晕、乏力、骨痛、潮热盗汗、失眠、情绪波动、阴道干涩等。(6)自然妊娠率。采用子宫内膜异位症生育指数(endometriosis fertility index，EFI)评分系统分析治疗后0～6个月、6～12个月间合并不孕患者的自然妊娠率。(7)复发情况。所有患者治疗结束后随访1年，随访方式为定期门诊随访结合电话随访。复发指完全缓解患者再出现疼痛或出现新的异位病灶；

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后VSA评分及生活质量评分比较 治疗前，两组患者VAS 评分和生活质量评分差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者VAS 评分较治疗前下降，生活质量评分较治疗前升高，且坤泰胶囊组VSA评分低于对照组，而生活质量评分高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后VSA评分及生活质量总评分比较(x±s，分)

2.2 两组患者治疗前后血清CA125及AMH水平比较 治疗前，两组患者血清CA125和AMH水平差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者血清CA125和AMH水平均较治疗前下降，且坤泰胶囊组CA125水平低于坤泰胶囊组(均P<0.05)，但两组AMH水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后血清CA125及AMH水平比较(x±s)

2.3 两组患者治疗前后性激素水平比较 治疗前，两组患者血清FSH、LH 和雌二醇水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组患者血清FSH、LH和雌二醇水平较治疗前下降，而坤泰胶囊组雌二醇水平高于对照组(均P<0.05)，两组FSH、LH水平差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后性激素水平比较(x±s)

2.4 两组患者不良反应发生率比较 治疗期间， 坤泰胶囊组患者头晕、潮热盗汗和失眠率均低于对照组(均P<0.05)，两组患者乏力、骨痛、情绪波动、阴道干涩发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较[n(%)]

2.5 两组患者临床疗效及复发率比较 两组患者治疗结束后总有效率、疗效、1年复发率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组患者疗效及复发率比较[n(%)]

2.6 合并不孕症患者妊娠情况比较 两组患者术后EFI评分差异无统计学意义(χ2=0.087，P=0.957)。在EFI 评分为9～10分的患者中，坤泰胶囊组治疗后6～12个月妊娠率高于对照组(χ2=5.488，P=0.032)，且高于组内EFI 评分为5～8和0～4分的患者(χ2=9.546、6.748，P=0.002、0.022)。 坤泰胶囊组患者治疗后0～6个月总妊娠率高于对照组(χ2=3.541，P=0.048)，但两组治疗后6～12个月期间总妊娠率差异无统计学意义(χ2=0.080，P=0.777)。见表7。

表7 两组患者术后妊娠情况比较[n(%)]

3 讨 论

EM是常见的妇科疾病，虽然形态学上呈良性改变，但却具有侵袭、转移和复发等类似恶性肿瘤的生物学行为，且此类患者不孕症发生率高，身心健康及生活质量受到严重影响[3-5]。EM属于激素依赖性疾病，其发病机制目前尚未完全明确。有研究表明，该病的发生与经血逆流种植后导致盆腔结构受到内异病灶持续性浸润生长，以及雌激素、孕激素诱导的病灶周期性出血、吸收、纤维化，正常组织遭受破坏，周围组织炎症和水肿反应加剧、粘连、形成瘢痕，导致局部结构活动受限、组织淤血有关[17-18]。腹腔镜手术是治疗EM的主要方法，可有效地改善患者临床症状，并可提高合并不孕症患者的妊娠率[19-20]。但单纯的保守性手术难以彻底根除病灶，术后容易复发，因此术后常辅以药物维持治疗以减灭病灶、控制疼痛、推迟或预防复发[21-22]。

GnRH-a是目前临床上治疗EM的首选药物。亮丙瑞林为GnRH-a类药物，能与促性腺激素释放激素受体结合，抑制垂体生成和释放促性腺激素，进而使体内雌激素生成减少，使得雌激素对子宫内膜异位病灶的刺激作用减弱，从而使异位子宫内膜萎缩，达到疾病治疗的目的[22-23]。但应用亮丙瑞林治疗期间患者容易出现失眠、头晕、乏力、潮热等不良反应，并且术后单纯应用时间越长，患者发生低雌激素症状和骨质流失等不良反应的概率越高。而亮丙瑞林联合雌激素反向添加治疗，可在保证亮丙瑞林疗效的前体下，尽可能避免药物产生的不良反应，但其治疗效果并不尽如人意。

传统中医认为EM属于“痛经”“癥瘕”“不孕”等范畴，肾虚和血瘀是其主要病机。先天不足、后天失养、过度疲劳或久病不愈、外邪侵袭而导致离经之血日久滞留，瘀血阻滞，阻滞经脉，至气郁不达，久之肾气受损，肾虚加重导致[24-25]。因此，中医治疗EM常以益气补虚、活血化瘀为主要原则。有研究表明，活血化瘀中药可有效促进内膜异位细胞的消亡、消退[26]。现代的药理研究也证实，活血化瘀的药方能有效扩张病灶周围血管，改善机体微环境，调节机体的免疫功能，改善盆腔微环境，提高妊娠率[5]。坤泰胶囊是由熟地黄、黄芩、阿胶、黄连、白芍、茯苓和阿胶等药材制成的纯中药制剂，有活血化瘀、滋阴清热、安神除烦等功效。有研究显示，坤泰胶囊具有类激素样作用，能通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴，促进卵泡和子宫的发育，增加卵巢重量，改善子宫功能，提高患者体内雌二醇及促卵泡激素等水平，与常规的EM治疗用药联合使用，可以提高疗效并减轻患者的围绝经期症状，提高受孕率，改善妊娠结局[27]。

研究表明，CA125水平与痛经及EM的严重程度呈正相关，血清中的CA125水平降低，炎症反应会减轻，产生的继发性痛经和相关异位症病变也减轻[28-29]。本研究结果显示，治疗后坤泰胶囊组VSA评分及CA125水平低于对照组，生活质量评分高于对照组(P<0.05)，提示坤泰胶囊可更好地改善EM患者炎症和疼痛症状，提高其生活质量。此外，两组患者疗效及治疗总有效率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，提示坤泰胶囊不会影响GnRH-a疗效，还可能会从多靶点、多方面与西药发挥协同作用，从不同机制上发挥药效，改善和巩固整体疗效，但具体机制还有待研究。

有学者指出，将雌激素控制在一定阈值窗口时，既不会刺激内膜异位症病灶生长，也可最大程度预防低雌激素引起的不良反应[30]。本研究结果显示，两组患者治疗后FSH、LH、雌二醇水平均较治疗前下降，并且坤泰胶囊组雌二醇高于对照组；同时用药期间坤泰胶囊组部分不良反应发生率低于对照组(均P<0.05)，但两组患者治疗后1年复发率差异无统计学意义(P>0.05)，这提示坤泰胶囊可使雌二醇水平维持于窗口期内，从而不仅可减少长期应用GnRH-a引起的围绝经期症状，且不增加EM的复发。

不孕症是EM的常见并发症，关于腹腔镜术后联合用药治疗是否能有效地改善EM合并不孕症的妊娠结局仍存在争议。而手术治疗可能不同程度地降低卵巢储备功能，降低患者生育能力[31]。本研究中EM患者术后AMH水平较术前下降，提示手术对卵巢的准备功能产生影响。子宫内膜容受性降低也是EM不孕的主要原因。有研究显示，坤泰胶囊有营养子宫的作用，能提高子宫内膜容受性[32]。本研究中，B 组治疗后0～6个月内的妊娠率高于对照组(P<0.05)，提示坤泰胶囊、GnRH-a、反加疗法联合治疗可有效改善EM子宫内膜容受性，有助于提高不孕患者妊娠率。有研究显示，EFI评分与EM不孕患者腹腔镜术后自然妊娠率呈正相关，能较准确评估和预测EM不孕患者的妊娠结局[33-34]，在本研究中， EFI评分高的患者，妊娠率相对较高，与上述文献报告结果相似，提示EM合并不孕患者治疗后妊娠概率与治疗方法有关外可能还与EFI评分有关，但其相关性还需进一步研究以验证。

综上所述，腹腔镜术后在GnRH-a联合反加疗法的基础上，应用坤泰胶囊治疗EM，可更有效地减轻患者疼痛，提高生活质量，并且改善子宫内膜容受性以提高合并不孕症患者的自然妊娠率，同时维持雌激素水平而降低GnRH-a所致的不良反应，值得临床推广。