Al掺杂对顺铂药物分子在石墨烯上吸附性能的影响

段颖妮，陈建军，张训江，杨 艳

(1.新疆医科大学医学工程技术学院，新疆 乌鲁木齐 830011；2.中北大学理学院，山西 太原 030051)

顺铂(cisplatin，cis-Pt)可以抑制细菌分裂，具有强抗肿瘤活性，自20世纪60年代被发现以来，作为抗癌化疗药物被广泛用于膀胱癌、晚期宫颈癌、睾丸癌、卵巢癌、食道癌、非转移性非小细胞肺癌、头颈部恶性肿瘤的治疗[1-2].在临床上，顺铂对肿瘤治疗具有良好疗效.但是，化疗药物不能区分癌细胞和正常细胞之间的差异，顺铂可能对癌细胞和正常细胞都起作用，对人体产生明显的毒副作用，例如恶心、呕吐、肾毒性以及抗药性等[3]，可能导致重要器官的破坏或损害[4].研究表明，通过靶向给药，可以提高药物对癌细胞的选择性，优化药物用量，提高药物在病灶部位的浓度.在达到最大治疗效果的同时，可最大限度地减小对正常器官的副作用[5].因此，深入研究先进载药系统对改善肿瘤治疗效果意义重大.

石墨烯是一种由单层碳原子以sp2轨道杂化形成的二维平面结构材料，具有大的比表面积、良好的化学稳定性、机械稳定性[6].石墨烯层内C原子共同形成大π键，可通过π-π非共价的堆积，结合疏水相互作用吸附客体药物分子，实现难溶药物的高载药量.生物分子(如聚合物、蛋白质、碳水化合物和抗癌药物)可以成功地加载到石墨烯及其衍生物表面.因此，在生物医学领域，石墨烯有望作为药物传输系统进行体内给药.然而，石墨烯与药物分子的相互作用机制仍需要进一步探索，以实现高效载药和可控释放.

密度泛函理论(Density Functional Theory，DFT)作为研究和预测材料性能的重要理论，近年来广泛用于抗肿瘤药物性质、输运和检测研究[7-11].ONSORI等[7]采用DFT研究了B12N12纳米团簇对顺铂抗癌药物的反应性和电子敏感性；GEORGIEVA等[8]采用DFT研究了顺铂的结构和振动特性；LI等[9]采用基于密度泛函理论的第一性原理研究了顺铂在Al掺杂碳纳米管上的吸附特性；TORNAGHI等[10]采用DFT研究了卡铂和顺铂的分子结构、电子特性和振动特性；ALBERTO等[11]采用DFT研究了奈达铂的水解机理.本文采用基于密度泛函理论框架下的第一性原理计算方法，研究纯石墨烯(Pure Graphene，PG)和Al掺杂修饰的石墨烯(Al doped Graphene，AlG)对顺铂药物分子的吸附特性.通过计算差分电荷密度、Bader电荷布居和态密度(DOS)分析顺铂在两种基底上的吸附机理，可为设计新型抗肿瘤药物载药材料提供理论参考.

1 计算方法和模型

本文采用基于密度泛函理论的平面波赝势方法对顺铂、顺铂吸附的纯石墨烯(cis-Pt-PG)和顺铂吸附的铝掺杂石墨烯(cis-Pt-AlG)展开系统研究.运用VASP软件包[12]进行计算，采用投影缀加波来描述赝势[13].采用共轭梯度方法优化波函数，交换关联势是Perdew-Burke-Ernzerhof形式的广义梯度近似[14].采用Methfessel-Paxton方法进行总能收敛计算，平面波截断能取为400 eV.布里渊区的数值积分采用Monkhorst-Pack方法[15]，积分网格为5×5×1.收敛标准为能量小于10-4eV，且受力小于0.02 eV/Å.计算模型选取的真空层为15 Å.

2 计算结果和讨论

2.1 顺铂结构分析

首先，对单个顺铂分子建立初始模型并进行结构优化，优化后结构见图1，相应结构参数见表1.为了进行对比，表1中同时列出GEORGIEVA等[8]采用PBE计算和TING等[16]采用X-Ray实验得到的相关参数.本文采用PAW-PBE方法计算得到的顺铂分子键长和键角与之前的理论和实验结果非常近似，说明本文计算选用的模型和参数正确合理.

2.2 顺铂分子在纯石墨烯上的吸附

在建立顺铂吸附纯石墨烯(cis-Pt-PG)初始结构模型时，考虑3个高对称吸附位，包括顶位(C原子上方)、洞位(六角形中心上方)、桥位(C—C键中心上方).同时，在充分考虑顺铂分子结构和吸附角度的基础上，共建立了6个初始结构模型并进行结构优化.总能计算得到的最稳定结构见图2.从复合结构可以看出，顺铂分子平面几乎与石墨烯平面平行，Pt原子到石墨烯的距离为3.742 Å.顺铂分子与石墨烯之间的间距较大，说明顺铂分子与石墨烯之间相互作用较弱.同时，为定量研究纯石墨烯对顺铂分子的吸附能力，计算了顺铂分子在石墨烯上的吸附能Eads：

Eads=E(PG)+E(cis-Pt)-E(cis-Pt-PG)，

其中：E(PG)为5×5单层石墨烯的总能量；E(cis-Pt)为孤立顺铂分子的总能量；E(cis-Pt-PG)为cis-Pt-PG复合结构的总能量.计算得到的吸附能为0.178 eV.吸附能为正值，说明cis-Pt-PG复合结构相对于孤立顺铂分子和5×5单层石墨烯是稳定的，结合过程没有能量势垒，是放热过程，可自发进行；吸附能小于0.25 eV，说明顺铂在纯石墨烯上的吸附为稳定性较差的物理吸附.

2.3 顺铂分子在Al掺杂石墨烯上的吸附

由于顺铂分子在纯石墨烯上的吸附为稳定性差的物理吸附，为提高吸附稳定性，需要增加顺铂在石墨烯基底上的吸附能.研究发现，掺杂后的石墨烯对气体分子的吸附明显增强[17].本文选择增强吸附常用的Al金属对纯石墨烯进行掺杂.用1个Al原子替代1个C原子，得到Al掺杂的石墨烯基底模型，进行结构优化.从优化后的AlG结构可见，Al原子的掺杂导致二维石墨烯结构变形.Al—C键长(1.85 Å)明显大于C—C键长(1.42 Å)，Al原子向平面外凸出，这种变形是由Al原子半径大于C原子半径导致的.

在对顺铂吸附的AlG(cis-Pt-AlG)建模时，考虑到顺铂的分子结构及在Al原子上吸附角度的影响，建立了多种初始结构模型进行结构优化.优化后的最稳定结构见图3.由图3可以看出，吸附后顺铂仍保持原有分子结构.吸附后的Pt—Al键长为2.545 Å，与顺铂在Al掺杂C纳米管上吸附[9]的结果近似.计算顺铂分子在AlG上的吸附能E′ads：

E′ads=E(AlG)+E(cis-Pt)-E(cis-Pt-AlG)，

其中：E(AlG)为Al掺杂石墨烯的总能量；E(cis-Pt-AlG)为cis-Pt-AlG复合结构的总能量.计算得到的吸附能为1.402 eV.吸附能计算结果表明：顺铂分子在Al掺杂石墨烯上的吸附为化学吸附，掺杂Al原子增强了顺铂分子与基底的相互作用.

2.4 吸附机理分析

为了探究顺铂在基底上的吸附机理，本文对cis-Pt-PG和cis-Pt-AlG两种稳定结构进行差分电荷密度、电荷布居和态密度分析.

为了更直观地了解电荷转移情况，计算并绘制了cis-Pt-PG和cis-Pt-AlG两种最稳定复合结构的差分电荷密度图，见图4.差分电荷密度

Δρ=ρ(total)-ρ(base)-ρ(cis-Pt)，

其中：Δρ为差分电荷密度；ρ(total)为复合结构的电荷密度；ρ(base)为石墨烯基底的电荷密度；ρ(cis-Pt)为顺铂分子的电荷密度.

由图4可知：在cis-Pt-AlG复合结构中，电荷由AlG向顺铂分子迁移.AlG和顺铂分子复合后，在结合处可以自发地产生电荷转移，形成电子-空穴对.明显的电荷转移说明顺铂与AlG之间存在着较强的相互作用；而在cis-Pt-PG复合结构中，只有在取更小的等值面时才可以看到电荷转移，说明该复合结构中电荷迁移很少，顺铂与PG的相互作用很弱.

表2 Bader电荷转移

以上结论也可以通过Bader分析得到进一步证明.表2列出了Bader计算得到的电荷转移量.在cis-Pt-PG复合结构中，基底和顺铂分子之间的电荷转移量非常少，说明相互作用很弱；而在cis-Pt-AlG复合结构，顺铂分子得到电荷，AlG失去电荷，电荷转移量为0.179 e.Al原子的掺杂增强了顺铂分子在基底上的吸附.

将Al原子掺杂入石墨烯后，掺杂原子影响了基底和顺铂分子之间的相互作用，导致顺铂分子和基底之间的成键发生变化.通过计算态密度可以深入分析Al掺杂的影响.本文计算了孤立顺铂分子的态密度(DOS)，见图5 a.态密度图显示，顺铂分子的态密度在费米能级附近出现大的带隙，说明顺铂分子表现出绝缘特性，这与ONSORI等[7]和SHAKERZADEH等[18]的计算结果符合很好.为了深入分析顺铂分子与基底复合前后电子结构的变化及掺杂对吸附的影响，进一步计算孤立顺铂分子、cis-Pt-PG复合结构及cis-Pt-AlG复合结构的投影态密度(PDOS)，见图5 b～d.

在cis-Pt-PG复合结构中，吸附的顺铂分子与孤立顺铂分子的投影态密度几乎一样，与基底之间没有明显杂化，说明顺铂与纯石墨烯的结合较弱；而在cis-Pt-AlG复合结构中，Pt原子的投影态密度与孤立顺铂分子明显不同，费米能级附近Pt-5d态密度表现出轨道劈裂.在-4.5 eV和1 eV处，Pt-5d轨道态密度劈裂出新的峰值.复合结构投影态密度图中，-3.5 eV和-2.3 eV附近，Pt-5d和Al-3p轨道表现出明显杂化，说明Pt原子与Al原子之间存在强的相互作用.Pt、Al原子的稳定结合表明顺铂分子在AlG上的吸附是结合紧密的化学吸附.以上结论和差分电荷密度、Bader分析结果一致.

电子结构分析表明，顺铂在AlG上的吸附为稳定性好的化学吸附，石墨烯基底掺杂Al原子可以增强顺铂分子吸附的稳定性.

3 结 论

本文采用基于密度泛函理论的第一性原理计算方法，研究了Al掺杂对顺铂药物分子在石墨烯上吸附性能的影响.得到以下结论：1)顺铂分子在PG上的吸附为稳定性较差的物理吸附，在AlG上的吸附为化学吸附.2)差分电荷密度和bader电荷转移分析表明，在cis-Pt-PG复合结构中，顺铂与PG之间的电荷迁移很少；而在cis-Pt-AlG复合结构中，Al掺杂增加了顺铂与基底之间的电荷转移.3)态密度分析表明，Pt-5d轨道和Al-3p轨道之间较强的轨道杂化是导致顺铂在AlG上吸附稳定性高的原因.由此可见，掺杂Al原子增强了顺铂分子与石墨烯基底之间的相互作用.以上结论可为设计新型抗肿瘤药物载药材料提供理论参考.

石墨烯及其衍生物有望作为药物传输系统进行体内给药，对其进行功能化修饰可提高载药能力.然而，影响载药材料在生物体内应用的最关键问题是使用的安全性.石墨烯及其衍生物在生物体内的长期毒性仍需要进一步进行系统研究.石墨烯及其衍生物与肿瘤细胞、正常细胞的相互作用机制尚需明确，与药物分子的相互作用机制仍需要进一步探索.解决这些问题，将促进石墨烯及其衍生物在抗肿瘤治疗中的有效应用.