手术切除治疗NSCLC脑转移瘤的预后情况及影响因素分析

李 文 李小磊 赵 珂 许春阳 王旭阁

平顶山市第一人民医院，河南 平顶山 467000

肺癌是临床上发病率和病死率最高的恶性肿瘤，全球每年因肺癌死亡病例约150万，且发病率以每年5%的速度递增。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是原发性肺癌的主要病理类型，占肺癌发生率的80%以上，同时也是导致恶性肿瘤相关性死亡的重要原因[1]。与小细胞肺癌相比，NSCLC的发展相对缓慢，但由于其特异性较差，多数患者确诊时癌细胞已发生扩散和转移，错失最佳治疗时机。肺癌局部复发和远处转移是导致NSCLC患者预后不佳的主要原因，其中以脑转移较为常见；肺癌患者一旦发生脑转移，治疗难度明显增加，患者生存率也极低。报道[2-3]显示，肺癌患者在疾病的各个阶段均会发生脑转移，脑转移发生率高达23%～65%，远高于黑色素瘤、肾癌以及乳腺癌等，占所有脑转移肿瘤的40%～60%。颅内空间较小，脑转移瘤浸润并压迫正常脑组织，引起颅内压升高，影响正常的神经功能，对患者生命健康也造成极大威胁。随着影像学技术的快速发展和肿瘤治疗水平的不断提高，肺癌诊断和治疗也有明显进步，但NSCLC脑转移瘤的治疗依旧是医学界尚未攻克的难题。对于肺癌脑转移患者而言，由于化疗药物无法通过血脑屏障到达脑部转移病灶，导致患者预后情况并不令人满意，中位生存期仅为3～12个月[4]。NSCLC患者发生脑转移后生活质量显著降低，尽管外科手术治疗、定向放疗、靶向治疗以及免疫治疗等在NSCLC脑转移疾病治疗中的应用取得了较大进步，能够在一定程度上延长患者生存时间。手术切除联合全脑放疗是治疗脑部肿瘤的金标准，但其限制因素较多，实际治疗效果在不同个体间也存在较大差异。探索影响NSCLC脑转移瘤患者术后生存时间的影响因素，对于术后拟定合理有效的个性化治疗方案和提高患者生存预后具有极其重要意义。本研究探讨脑转移瘤患者性别、年龄、KPS评分、肿瘤类型，转移瘤大小、术后放疗、靶向治疗、颅外转移和原发灶控制等因素对术后生存预后的影响，为NSCLC合并脑转移患者的术后补充治疗提供参考。

1 资料与方法

1．1临床资料选取2014-01-2016-01平顶山市第一人民医院脑外科诊治的79例NSCLC脑转移瘤患者为研究对象。纳入标准：(1)经组织学或细胞学明确诊断肺部原发病灶为NSCLC，MRI或脑CT诊断伴随脑转移；(2)单发颅内转移瘤；(3)身体状况良好，耐受手术治疗，且肿瘤可达全切程度；(4)血常规及血生化指标检测正常；(5)同意或选择手术切除，积极配合治疗，依从性良好；(6)随访资料完整，同意参加研究并签署知情同意书。排除标准：(1)病理资料不全，原发灶或转移部位不明，未按医嘱接受治疗；(2)颅内转移灶数目多或直径大，手术效果不理想者；(3)合并严重心肝肾功能损害，合并其他恶性肿瘤，KPS评分低于60分及血常规异常者；(4)既往脑部放疗或手术治疗史患者；(5)妊娠期、哺乳期女性；(6)随访资料缺失，中途随访丢失者。入选患者中男43例，女36例；年龄37～71(54.62±5.69)岁；病理类型：腺癌41例，鳞癌38例；颅外转移28例，无颅外转移51例。79例患者中12例表现为咳嗽、咳血、胸闷心慌、胸腔积液等非神经系统症状，67例患者存在不同程度头晕、头痛、癫痫发作、呕吐、肢体或语言障碍、视力或听力改变、认知功能损伤等神经系统症状。本研究资料提交医学委员会审批，所有患者家属签署知情同意书。

1．2治疗方法

1．2．1 手术方法：术前行CT扫描选择切口位置，沿肿瘤轮廓由脑沟部位切开皮质，显微镜下进行肿瘤切除术。沿肿瘤水肿带进行手术分离，在肿瘤和正常脑组织间垫棉片，保护正常脑组织，避免过度牵拉脑组织；对于非关键功能区最好整块切除，对于关键功能区肿瘤或大型肿瘤进行瘤体内分块切除，待空间增大后分离肿瘤外周，降低脑组织损伤。切除完毕后，充分止血，局部覆盖凝血物质，常规关颅。术后根据患者病情和经济能力进行全脑放疗和靶向治疗。本组微创手术由同一组外科医师完成，颅内转移灶均切除彻底。

1．2．2 术后治疗：全脑放疗：采用直线加速器(UNIQUE型，瓦里安医疗公司)6MV-X光线进行全脑对穿照射，热解塑料面罩体位固定，照射剂量为40 Gy，分20次，5次/周。放疗期间可酌情给予地塞米松和甘露醇缓解脑水肿程度。靶向治疗：口服厄洛替尼(Roche Pharma Ltd公司，150 mg×7片，国药准字H20060108)，1片/d，直至不耐受药物不良反应、病情进展或死亡。

1．3观察指标记录患者性别、年龄、KPS评分、肿瘤类型，转移瘤大小、术后放疗、靶向治疗、颅外转移和原发灶控制情况。术后每3个月通过电话或门诊方式随访，记录患者生存时间，统计术后1 a、2 a及3 a生存率。随访时间截止至2019-01-30，所有受试者均完成随访，无病例缺失。

2 结果

2．1脑转移瘤患者预后情况分析67例存在神经系统症状患者经手术治疗后症状消失51例(76.12%)，症状缓解14例(20.90%)，症状无改善2例(2.99%)。截止至随访结束，79例患者中死亡73例，1 a、2 a、3 a生存率分别为48.10%、21.52%、10.13%。Kaplan-Meier曲线见图1。

2．2影响NSCLC脑转移瘤患者预后因素分析结合NSCLC脑转移患者性别、年龄、病理类型等临床特征分析发现，KPS评分、术后放疗、靶向治疗、颅外转移和原发灶控制情况对患者术后生存期有显著影响(P<0.05)。而患者年龄、性别、病理类型、肿瘤直径与术后生存期无明显影响(P>0.05)。见表1。

表1 影响NSCLC脑转移瘤患者预后因素分析

2．3术后1a不同预后患者临床资料比较术后1 a不同预后患者年龄、性别、病理类型、肿瘤直径方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)；生存组KPS评分≥80分、术后放疗、靶向治疗、未发生颅外转移和原发灶控制良好患者比例显著高于死亡组(P<0.05)。见表2。

图1 79例NSCLC脑转移患者生存曲线

表2 术后1 a不同预后患者临床资料比较

2．4影响NSCLC脑转移瘤患者1a生存预后的多因素分析应用Cox多因素分析发现，KPS评分、术后放疗、靶向治疗、颅外转移和原发灶控制情况是影响NSCLC脑转移瘤患者1 a生存预后的独立因素(P<0.05)。见表3。

表3 79例NSCLC脑转移瘤患者Cox多因素分析

3 讨论

随着环境污染的加剧和人们生活习惯的改变，肺癌的发病率和病死率逐年上升，全球范围内每年因肺癌死亡人数约为150万，多数肺癌患者确诊时已处于病情终末期阶段，错过最佳治疗时机，预后较差[5]。NSCLC是肺癌最常见类型，包括腺癌、鳞癌以及大细胞癌等组织分型[6]。转移和复发是导致NSCLC预后不良的主要原因，脑部是NSCLC转移的高发部位，NSCLC继发脑转移虽然起病缓慢，但病情进展迅速，可导致语言听力障碍、神经麻痹、头晕头痛等神经不良症状，严重影响患者生命健康和生活质量[7-8]。如何改善NSCLC脑转移瘤患者预后、延长生存期是目前医学研究的重点课题之一。

外科手术是脑转移瘤的常用治疗方案，主要适用于单发脑转移瘤、耐受手术治疗且存在明显神经系统症状者[9]。颅内高压是威胁多数肺癌脑转移瘤患者生命的主要原因，手术能够快速、有效降低颅内压，切除转移瘤病灶，改善神经系统不良症状[10]。本研究中79例NSCLC脑转移瘤患者中67例存在不同程度头晕、头痛、癫痫发作、呕吐、肢体或语言障碍、视力或听力改变、认知功能损伤等神经系统症状，经治疗后65例患者神经系统症状有明显缓解，占97.01%；证实外科手术能够在短时间内改善NSCLC脑转移瘤患者不良神经系统症状，提高生活质量。然而截止至随访结束，79例研究对象中死亡73例，术后1 a、2 a、3 a生存率分别为48.10%、21.52%、10.13%；提示NSCLC脑转移瘤患者预后较差，中位生存时间小于1 a。因此，探索影响NSCLC脑转移瘤患者预后的影响因素对改善临床治疗效果，延长患者生存期显得尤为重要。

本研究收集并分析NSCLC脑转移瘤患者临床资料发现，KPS评分、术后放疗、靶向治疗、颅外转移和原发灶控制情况对患者术后生存期有显著影响，而患者年龄、性别、病理类型、肿瘤直径与术后生存期无明显影响；多因素分析显示，KPS评分、术后放疗、靶向治疗、颅外转移和原发灶控制情况是影响NSCLC脑转移瘤患者生存期的独立因素。分析原因可能有一下几点：(1)KPS评分较高患者机体免疫力较好，为取得良好治疗效果奠定基础；另外，高KPS评分患者身体和心理状态均优于低KPS评分患者，患者能以积极态度配合治疗，从而利于疾病的恢复[11]；(2)靶向治疗能够加速细胞在群体化，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤疾病进展；同时靶向治疗能增加放疗敏感性，提高临床治疗效果[12-13]；(3)术后放疗能够有效防止术后复发，控制周围浸润细胞和亚临床病灶生长；放疗还可以破坏血脑屏障，导致其通透性增加，提高脑脊液中化疗药物浓度，为提高治疗效果奠定基础[14]；(4)发生颅外转移时，转移病灶会影响相关组织器官功能，导致器官功能异常，患者体质和机体免疫明显降低，从而影响预后状况[15-16]；(5)原发灶控制患者不仅能有效降低颅内或其他部位再转移概率，同时能够让患者对后期治疗充满信心，从而有效延长生存期[17]。

手术切除能够有效缓解NSCLC脑转移瘤患者不良神经系统症状，KPS评分、术后靶向治疗、放疗、颅内转移和原发灶控制情况是影响NSCLC脑转移瘤患者预后的独立危险因素。临床治疗过程中，应密切关注患者机体功能状况和原发病灶控制情况，根据术后残余病灶情况选择全脑放疗或靶向治疗，进而延长患者术后生存期。