替吉奥、顺铂联合多西他赛协同治疗宫颈癌的临床效果

李锦梧 胡珊 刘雁云 许海

[摘要] 目的 觀察替吉奥、顺铂联合多西他赛协同治疗宫颈癌的临床效果，初步探讨其可能的起效机制。 方法 选择2017年6月～2019年1月湖北省武汉市协和医院收治的宫颈癌患者112例为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组56例。对照组给予替吉奥联合顺铂治疗，观察组在对照组基础上加用多西他赛，比较两组的临床疗效，血清肿瘤标志物、Th1/Th2细胞因子含量、免疫功能水平变化，记录用药过程的不良反应。结果 观察组疾病控制率、客观缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后两组癌胚抗原、糖类抗原19-9（CA19-9）、CA125、鳞状上皮细胞癌抗原水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。治疗后观察组γ干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）水平高于治疗前，IL-4、IL-6、IL-10水平低于治疗前;观察组IFN-γ、TNF-α、IL-2水平高于对照组，IL-4、IL-6、IL-10水平低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。两组治疗过程中不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。结论 多西他赛、替吉奥联合顺铂治疗宫颈癌的临床效果确切，可降低血清肿瘤标志物水平，纠正Th1/Th2细胞免疫失衡状态，且减少不良反应，值得进行临床推广。

[关键词] 宫颈癌;多西他赛;替吉奥;顺铂;血清肿瘤标志物;Th1/Th2细胞因子

[中图分类号] R737.33          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）05（b）-0094-05

Clinical effect of Tigapine and Cisplatin combined with Docetaxel in the treatment of cervical cancer

LI Jinwu1   HU Shan2   LIU Yanyun3   XU Hai3

1.Department of Pharmacy， Huanggang Maternal and Child Health Hospital， Hubei Province， Huanggang   430080， China; 2.Department of Gynecology and Obstetrics， Wuhan Union Hospital， Hubei Province， Wuhan   430022， China; 3.School of Basic Medicine of Hubei University of Traditional Chinese Medicine， Hubei Province， Wuhan   430070， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Tigapine， Cisplatin and Docetaxel in the treatment of cervical cancer and to explore the possible mechanism of action. Methods From June 2017 to January 2019， 112 cases with cervical cancer who admitted to Wuhan Union Hospital of Hubei Province were selected. According to random number table method， they were divided into control group and observation group， with 56 cases in each group. Control group was treated with Tigapine combined with Cisplatin and observation group was treated with Docetaxel on the basis of control group. The clinical efficacy of the two groups， and changes in serum tumor markers， Th1/Th2 cytokine content and immune function level was compared the adverse reactions during medication was recorded. Results The disease control rate and the objective remission rate of observation group were higher than those of control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the levels of carcino-embryonic antigen， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， CA125 and squamous cell carcinoma antigen in two groups were lower than those before treatment， and observation group was lower than control group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. After treatment， the levels of γ interferon （IFN-γ）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interleukin-2 （IL-2） in observation group were higher than those before treatment， and the levels of IL-4， IL-6 and IL-10 were lower than those before treatment; and the levels of IFN-γ， TNF-α and IL-2 in observation group were higher than those in control group， and the levels of IL-4， IL-6， and IL-10 in observation group were lower than those in control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. The incidence of adverse reactions during treatment in two groups was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The clinical effect of Docetaxel and Tigapine combined with Cisplatin in the treatment of advanced cervical cancer is definite， which is conducive to reducing the level of serum tumor markers， correcting the immune imbalance of Th1/Th2 cells and reducing adverse reactions， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Cervical cancer; Docetaxel; Tigapine; Cisplatin; Serum tumor markers; Th1/Th2 cytokines

宫颈癌是女性常见的生殖系统恶性肿瘤，早期症状不明显。目前，高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染刺激下产生宫颈上皮内瘤变恶化被认为是宫颈癌发病的最重要危险因素[1-2]。基础研究显示，宫颈癌患者Th1/Th2失衡可诱导癌细胞转移和局部宫旁组织浸润，诱发患者病情恶化[3-4]。因此，积极探索有效治疗方案以纠正Th1/Th2免疫失衡成为改善患者预后、延长生存时间的新靶点。早期宫颈癌患者的临床治疗以系统放化疗为主，顺铂是常用的细胞非特异性药物，虽有广谱的抗肿瘤效果，但并发症较多，用药安全性值得商榷[5]。多西他赛和替吉奥是近年来临床广泛应用的新型化疗药物，研究显示[6]，两者虽可在一定程度上伤及正常组织及细胞，但联合治疗可增加并发症的发生率，且抑癌效果并不理想。可见，临床上对于多西他赛和替吉奥协同用药的效果和安全性研究结果尚有争议。鉴于此，本研究以Th1/Th2型细胞因子含量变化为切入点，观察以顺铂为核心，与多西他赛、替吉奥协同治疗宫颈癌的临床效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年6月～2019年1月湖北省武汉市协和医院收治的宫颈癌患者112例为研究对象。纳入标准：①患者生命体征较好，心电图正常，经病理学检查确诊;②符合《妇产科》[7]中宫颈癌的诊断标准;③患者意识清晰、认知正常，可配合进行相关检查;④预计生存期超过6个月;⑤患者自愿参与研究并签署知情同意书。排除标准：①有放化疗和相关手术治疗史者;②妊娠或哺乳期者;③合并全身性重度感染性疾病、免疫缺陷性疾病、凝血功能、内分泌系统疾者;④合并严重脏腑器质性病变、其他类型恶性肿瘤者;⑤有药物禁忌证者;⑥合并有其他生殖系统疾病者;⑦宫颈转移性癌者。

按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组56例。对照组，年龄35～65岁，平均（50.72±4.33）岁;病程2～15年，平均（6.32±0.45）年;病理类型：鳞癌26例，腺癌10例，腺鳞癌20例。观察组，年龄35～65岁，平均（51.04±5.02）岁;病程2～15年，平均（6.41±0.38）年;病理类型：鳞癌25例，腺癌12例，腺鳞癌19例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经湖北省武汉市协和医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组给予替吉奥联合顺铂治疗，每个疗程第1～14天口服替吉奥胶囊（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格20 mg/粒，生产批号：20180215），剂量60 mg/m2， 2次/d;每个疗程第1～3天给予顺铂[齐鲁制药（海南）有限公司，生产批号：20180623]静脉滴注，60 mg/m2， 1次/d，21 d为1个治疗疗程，连续治疗2个疗程。

观察组在对照组基础上于每个疗程第1天加用多西他赛（浙江海正药业股份有限公司，生产批号：20170322）静脉滴注，剂量为75 mg/m2，60 min内滴注完毕，替吉奥联合顺铂用药同对照组。21 d为1个治疗疗程，连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标

①治疗前后采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）、CA125、鳞状上皮细胞癌抗原（SCCA）水平。②治疗前后采用ELISA测定外周血中Th1类细胞因子γ干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）及Th2类细胞因子IL-4、IL-6、IL-10水平，试剂盒购自上海继锦化学科技有限公司，生产批号：HZ20170 328，操作严格按照说明书进行。③记录两组治疗过程中不良反应的发生情况，如血小板减少、白细胞减少、贫血、恶心呕吐、脱发、中性粒细胞减少、肝肾功能损害等。

1.4 疗效评价标准

完全缓解（CR）：症状消失，肿瘤标志物恢复正常水平，无新病灶产生，维持超过1个月;部分缓解（PR）：症状改善，肿瘤最大径减少超過50%，维持超过1个月;稳定（SD）：症状控制，肿瘤最大径缩小不超过50%，或扩大不超过25%;进展（PD）：肿瘤最大径扩大超过25%，或出现新病灶[8]。疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%;客观缓解率=（CR+PR）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组的疾病控制率、客观缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组血清肿瘤标志物比较

治疗前两组血清肿瘤标志物比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组CEA、CA19-9、CA125、SCCA水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表2。

2.3 两组外周血Th1/Th2型细胞因子含量比较

治疗前两组外周血Th1/Th2型细胞因子含量比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组血清中IFN-γ、TNF-α、IL-2水平高于治疗前，IL-4、IL-6、IL-10水平低于治疗前;观察组IFN-γ、TNF-α、IL-2水平高于对照组，IL-4、IL-6、IL-10水平低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应发生情况

两组治疗过程中不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

宫颈癌是临床常见的妇科恶性肿瘤之一。临床研究认为，高危型HPV感染、过早性生活、多次人工流产均可促进宫颈癌的发生、发展[9-10]。目前，虽然我国宫颈癌的早期筛查水平明显提高，但早期患者容易发生淋巴结血行转移，故远期预后仍较差[11]。药物放化疗是宫颈癌患者的标准治疗方案。顺铂可通过与肿瘤细胞DNA结合，破坏DNA功能，抑制肿瘤细胞的有丝分裂过程，从而抑制肿瘤细胞增殖，促进凋亡。虽然其可延缓病灶进展，但存在毒性作用，易削弱患者耐受度[12]。研究显示[13]，以顺铂为核心的多种药物联合化疗方案在促进肿瘤细胞凋亡、降低肿瘤复发率、延长生存期、降低毒副作用等方面能发挥更好的效果。

替吉奥胶囊是一种新型的氟尿嘧啶衍生物口服制剂，含有吉美嘧啶、奥替拉西甲、替加氟等多种药物成分，替加氟进入机体后代谢转变为氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用，具有生物利用率高、口服方便、毒性较小的优点，适合肿瘤的二线治疗[14]。多西他赛是紫杉醇的一种衍生物，具有促进微血管聚合、破坏微观结构的作用，可干扰细胞周期微血管蛋白的解聚、细胞分裂，从而抑制细胞的新陈代谢，还可通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，对宫颈癌、晚期乳腺癌等均具有较好的疗效[15]。本研究结果显示，观察组肿瘤客观缓解率、疾病控制率明显高于对照组（P < 0.05），血清肿瘤标志物水平低于对照组（P < 0.05）。提示多西他赛、替吉奥联合顺铂治疗宫颈癌效果更好，可延缓病灶进展。本研究结果显示，观察组血小板减少、白细胞减少、贫血、恶心呕吐、脱发、中性粒细胞减少、肝肾功能损害等发生率低于对照组（P < 0.05），提示三者协同治疗不良反应相对较轻，具有更好的增效减毒作用。

临床研究认为，宫颈癌患者体内细胞免疫功能较低，T细胞亚群紊乱与宫颈癌分期具有高度的相关性[16]。研究发现[17]，辅助性T淋巴细胞（Th）可分泌多种淋巴因子，Th1、Th2分泌的细胞炎性因子可以诱导巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞等浸润，加剧宫颈上皮细胞的损伤，促进宫颈上皮正常细胞的癌变，在恶性肿瘤的发病过程中具有重要的调控作用。季菲等[18]研究结果显示，宫颈癌患者Th1/Th2比例异常，Th1分泌的IFN-γ、IL-2水平下降，Th2分泌的IL-4水平上升，与宫颈癌的病变关系密切，与本研究结果一致。正常情况下，Th1/Th2细胞因子处于动态平衡，共同维持机体免疫。Th1细胞主要分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2介导细胞免疫，发挥免疫防御作用[19];而Th2细胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10介导体液免疫。当Th1细胞功能较强时，机体的细胞免疫可有效抑制肿瘤细胞的增殖;Th2细胞亚群因子水平上升，则可干扰体内的细胞免疫功能，抗肿瘤能力减弱，使肿瘤细胞发生免疫逃逸[20]。本研究结果显示，宫颈癌患者血清中Th1细胞因子异常降低，Th2类细胞因子异常升高，提示宫颈癌患者机体处于免疫失衡状态，存在Th1/Th2细胞因子失衡，是诱发肿瘤细胞增长的主要因素，由此推断，纠正Th1/Th2失衡可以作为宫颈癌临床诊治的重要思路和靶点。加用多西他赛、替吉奧联合顺铂协同治疗更利于纠正Th1/Th2细胞因子的失衡状态，推断其可能参与宫颈癌患者机体的免疫应答环节，增强患者的细胞免疫功能，提高抗肿瘤增殖的能力，这可能是三者协同起效的关键机制之一。

综上所述，多西他赛、替吉奥联合顺铂治疗宫颈癌患者效果明显，可降低患者血清肿瘤标志物水平，纠正Th1/Th2免疫失衡状态，且并不增加不良反应的发生，有良好的应用前景。

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（收稿日期：2019-11-06  本文编辑：刘明玉）