Tourette综合征难治性相关因素的研究

2020-07-03黄环环戚艳杰

医学研究杂志 2020年6期

何凡黄环环戚艳杰郑毅

Tourette综合征(Tourette syndrome，TS)是一类起病于儿童青少年时期的神经发育障碍，是抽动障碍中最严重的类型。以头面部、四肢及躯干的多发性肌肉运动性抽动与不自主发声性抽动为特征，症状可同时出现也可在疾病的不同时期先后出现，具有突发、快速、无目的、刻板、无节律性等特点。流行病学研究显示全球发生率约1.0%，男女性别发生率之比约为4∶1，大多数患者起病于2～15岁，平均起病年龄为7岁，约50%左右的TS患者出现学习困难、人际交往障碍等社会功能损害[1～3]。TS常见的共患疾病及症状主要包括注意缺陷多动障碍、强迫障碍、强迫症状、学习障碍及品行障碍等[4]。

关于TS的药物治疗，主要包括典型抗精神病药物，如氟哌啶醇、泰必利、奋乃静等；非典型抗精神病药物，如利培酮、喹硫平等；α2肾上腺素受体激动剂，如可乐定、胍法辛[5～7]。部分患者多种治疗效果不佳，成为难治性TS。目前对难治性TS的定义比较一致的观点是，经过至少两种不同作用机制的药物足剂量、足疗程治疗后症状无明显改善或不能耐受药物不良反应而停药的患者，药物治疗总疗程不低于6个月[8～10]。本研究对难治性TS患者与普通TS患者的人口学、临床特征等进行比较，探讨TS难治的相关危险因素。

对象与方法

1.研究对象：就诊于首都医科大学附属北京安定医院儿科门诊及住院的TS患者。年龄6～18岁，汉族，符合DSM-IV TS诊断标准，能完成所有测查，患者及监护人知情同意。根据疗效分为普通TS组及难治性TS组。

2.TS临床信息调查表：主要包括性别、年龄、起病年龄、起病形式、起病诱因、病程、家庭经济状况、周边环境、养育方式、母孕期相关因素(包括严重妊娠反应、吸烟、严重躯体疾病、精神疾病、长期精神刺激、物理损伤、堕胎未成、先兆流产等)、患者出生时危险因素(主要包括早产、过期产、难产、剖宫产、窒息、低体重或过重等)、特殊饮食习惯(如咖啡、可乐、膨化食品)、既往有无相关的躯体疾病史(主要指慢性扁桃体炎、哮喘等呼吸系统疾病)。应用YGTSS评估患者症状。

3.临床随访：完成基线水平的相关测查和评估后，患者将接受氟哌啶醇治疗，随访12周，并分别在基线期、12周末使用YGTSS量表。若YGTSS减分率≥30%，则患者进入普通TS组，并继续维持原治疗；若YGTSS减分率<30%，则进入阿立派唑治疗阶段，继续观察疗效，在24周末进行评估，若YGTSS减分率≥30%，则患者进普通TS组，若YGTSS减分率仍<30%，则进入难治性TS组。比较两组患者的人口学资料、临床特征等差异，寻找影响TS疗效的相关危险因素。根据临床常规滴定剂量，一般在2周内完成剂量调整，剂量稳定后尽量维持不变。

4.统计学方法：使用SPSS 17.0统计学软件对数据进行统计分析。使用单样本Kolmogorov-Smirnov检验来检测所有连续变量的正态性分布。使用两个独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验来分析两组人群各项临床特征评估的均数是否存在差异。使用多元逐步回归分析来确定TS疗效的独立预测变量，在回归分析中，是否难治作为因变量，所有与疗效显著相关的社会人口学和临床特征作为自变量，根据逐步回归的筛选原则最后确定独立预测变量。通过Logistic回归模型来探索TS难治性相关因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

本研究共对313例患者及其家长进行了筛查，其中有42例患者拒绝参加该研究，另外15例不符合入组标准。256例患者接受氟哌啶醇治疗，具体剂量根据患者的年龄、体重、症状等情况滴定，在维持3个月的临床随访过程中，有19例患者因无法联系而失访。以3个月末YGTSS减分率是否≥30%为标准，决定患者是否接受换药治疗。若减分率≥30%，则继续原治疗，同时进入普通TS组。若YGTSS减分率<30%，或不能耐受药物不良反应的患者接受阿立派唑治疗。164例患者进入此阶段，维持3个月，其中有26例患者失访。6个月末21例患者YGTSS减分率≥30%，进入普通TS组；117例患者YGTSS减分率<30%，进入难治性TS组。最终进入普通TS组患者94例，难治性TS组患者117例。比较两组患者临床特征与共患病(表1)及两组患者年龄与抽动特征(表2)，单因素分析显示年龄、母孕期不良事件、出生时危险因素、既往严重呼吸系统疾病史、家族史阳性、特殊饮食爱好、依从性、起病年龄、病程、首发部位及YGTSS中运动抽动与发生抽动的次数、频率、发声抽动的强度、复杂性、干扰及缺损程度等是TS难治性的相关因素。根据单因素分析结果，对TS难治性相关因素进行多元回归分析(表3),Logistic多元回归分析显示，母孕期不良事件、依从性、起病年龄、病程、发声强度、共患强迫障碍及情绪障碍是TS难治性的相关因素。

讨论

TS预后差异较大，部分患者无残留症状，预后良好，但有部分患者经过反复治疗仍残留症状及共患病，导致治疗困难，社会功能受损明显[11，12]。如何预测TS的预后，是研究者及患者极为关注的问题。

崔永华等[13]对难治性TS的临床特征进行了初步探讨，研究认为难治性TS具有以下临床特征，即发病年龄较小，病前有社会心理学诱因者较多，病程较长，以颜面部为首发部位者所占比例较低，而合并秽语者所占比例较高，抽动严重程度较重，母孕期异常、围生期异常、非母乳喂养、有脑外伤、昏迷史者所占比例较高，在发育过程中有较多的发育问题，81.2%的患者家庭教养方式不良，71.9%的患者社会功能中度以上损害。本研究与上述研究较为一致的是母孕期相关危险因素均是导致疾病难治性的危险因素，而本研究在养育方式方面两组患者比较差异无统计学意义。

杨静等[14]对中国抽动障碍患者预后及影响因素进行了系统评价，该研究共纳入 7 篇文献，涉及1198例TD患者，患者年龄4～18岁，发表时间为1999～2016年。Meta 分析结果显示，预后不良的比率为32%，95% CI为0.18～0.57，影响抽动障碍患者预后的因素多种多样，其中病情严重程度、既往病史、共患病和病情反复频数为较为一致的影响因素，该系统分析纳入了所有关于抽动障碍的研究，本研究则是以其中最严重的一型Tourette综合征为研究对象，可能是导致结果不太一致的主要原因。陈敏等[15]对80例抽动障碍患者进行复发相关因素研究，研究表明有共患病者、家庭关系紧张、精神创伤、过敏因素、不健康饮食因素、看电视玩游戏时间长及共患病均是促进复发的风险因素,该研究主要侧重于探讨复发风险因素的探讨，与本研究较为一致的是共患病因素。张静等[16]对多发性抽动症，即Tourette综合征患儿预后分析及影响因素进行研究，对182例TS患者进行回顾性分析，结果显示，父亲文化程度、精神或神经病家族史、父亲不良嗜好、注意缺陷多动障碍、反复呼吸道感染、病情严重程度及病情反复频数等是影响预后的危险因素，该研究对象与本研究一致，但该研究为回顾性研究，主要考虑预后的影响因素，本研究为前瞻性研究，主要评估导致难治的相关因素。

Tourette综合征预后受诸多因素影响，部分患者反复治疗症状仍反复波动，尤其对一些持续严重的发声抽动及共患情绪障碍的患者，严重影响患者的学习、人际交往等社会功能，导致患者预后不良。本研究显示导致患者预后不良的主要因素有母孕期不良事件、依从性、起病年龄、病程、发声强度、共患强迫障碍及情绪障碍。在疾病初期重视危险因素的评估，有益于预测疗效，为评估患者预后提供依据。在未来研究中需对预后危险因素进行更深入的探讨，在治疗中尽力提高依从性，重视强迫障碍、情绪障碍等共患病的治疗，为改善患者预后提供可靠依据。