基于18F-FDG PET/CT定性定量分析对于不明原因发热病因诊断价值研究

滕 月 来瑞鹤 孙一文 李爱梅 蒋 冲

不明原因发热(fever of unknown origin，FUO)是临床诊疗过程工作中面临的难题之一，已知病因多达 200余种。早期准确诊断病因对于发热患者的治疗以及改善预后至关重要。在实际临床工作中，多数FUO患者在初诊时可能并无明显的器质性病变，常规影像检查则只能体现病变的形态改变，而PET/CT不仅可以定性观察病灶的形态学改变，还可以定量分析其代谢方面的变化。

18F-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglueose,18F-FDG)作为一种葡萄糖类似物，能够被肿瘤、感染和炎症等葡萄糖代谢旺盛组织细胞大量摄取。正电子发射断层显像/计算机体层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)作为一种最先进的多模式影像诊断技术，可以对患者病灶的解剖结构以及全身代谢信息进行融合显像显示，对FUO的病因诊断提供帮助。本研究回顾性分析总结122例临床诊断为FUO患者的PET/CT影像特征，旨在探讨18F-FDG PET/CT在不明原因发热病因诊断中的价值。

对象与方法

1.研究对象:收集2013年1月～2018年2月在南京鼓楼医院因不明原因发热接受PET/CT检查患者资料。患者符合FUO诊断标准，即发热持续≥3周，体温超过38.5℃,且临床诊断不明。本研究已获得南京大学医学院附属鼓楼医院医学伦理学委员会批准并征得受试者同意。

2.最终诊断金标准：通过手术探查或穿刺活检获得病理诊断结果或常规影像学检查(包括胸片、B超、CT及MRI)以及临床诊断而非手术治疗者随访时间≥6个月为诊断的金标准。

3.18F-FDG PET/CT显像方法：所有患者行检查前均需禁食6h以上，血糖水平控制在 11.1mmol/L以下，根据患者体重注射适量18F-FDG(3.7MBq/kg)，经患者的前臂进行浅静脉注射18F-FDG。18F-FDG购自南京安迪科公司，放化纯度达97%以上。患者接受注射后静卧休息50～60min，于仰卧位平静呼吸下行PET/CT图像采集。显像设备为Philips GXL-16 PET/CT。全身扫描范围由颅底至大腿中部，必要时至双足水平。CT扫描条件为管电压 120kV、管电流 100mA，采用软组织算法重建，层厚 2mm。PET扫描一般为 7～10个床位，每个床位采集 1.5min，采用有序子集最大希望值算法重建。在患者结束之后，为患者实施响应线图像重建进行图像处理，以此获得 CT、PET 的横断面、矢状面、冠状面图像，PET 图像采用 CT 数据进行衰减校正，采用MEDX软件合成PET/CT 融合图像。

4.18F-FDG PET/CT诊断评价:所有患者PET/CT影像均由两位高年资核医学科医生共同阅片完成，并依据图像特征做出诊断。若PET/CT病灶FDG摄取程度高于周围正常组织且相应异常密度或解剖学结构改变则认为阳性，其余为阴性。

PET/CT真阳性为18F-FDG PET/CT显像阳性并经病理或临床随访证实为不明原发发热的原因病灶；假阳性为显像阳性结果且均与发热原因无关；真阴性为显像未能发现病灶且临床随访无结论；假阴性为显像未能发现病灶但病理或临床随访最终明确原因病灶。对发热原因病灶进行半定量分析，如有多个病灶则选取 FDG 摄取最高的部位，利用MEDEX软件的百分阈值法勾画病灶ROI，以40%SUVmax为阈值边界，获得最大标准化摄取值(SUVmax)，平均标准化摄取值(SUVmean)以及标准化摄取值峰值(SUVpeak)。若PET/CT上无病灶显示，则标记为0。

5.统计学方法：采用SPSS 20.0统计学软件对数据进行统计分析。计算PET/CT诊断效能：正确率、敏感度、特异性、阳性预测值及阴性预测值。对肿瘤组、感染组及非感染炎症组SUVmax、SUVmean及SUVpeak进行组间独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.一般情况:122例不明原因发热患者最终明确病因88例，另外34例原因不明，患者中男性69例，女性53例，患者年龄15～88岁，平均年龄为54.4±18.5岁。

2.FUO病因分布：88例明确诊断的患者中，恶性肿瘤是FUO的首要原因，(33例，占37.5%)，其次为感染性疾病(29例，占33.0%)，非感染性炎症(26例，占29.5%)。具体疾病中，淋巴瘤最为常见，其次为结核、成人still病等，详见表1。

表1 FUO患者病因及18F-FDG分布特点[n(%)]

3.PET/CT 检查结果符合率:详见表2。(1)肿瘤病变：33例肿瘤患者经病理活检最终确诊11种肿瘤类型，且18F-FDG PET/CT 均提示病灶阳性。最常见的病理类型为淋巴瘤(图1)。(2)感染性疾病：29例感染患者18F-FDG PET/CT 诊断准确性为69.0%，其中1例主动脉支架术后感染患者，18F-FDG PET/CT影像显示主动脉局部管壁增厚伴代谢增高，而常规CT及多次血培养未发现异常(图2)。13例最终确诊结核患者中，11例18F-FDG PET/CT均准确发现异常FDG聚集病灶，仅有2例18F-FDG PET/CT 所示阳性病灶而与结核无关。(3)非感染性炎症：26例非感染性炎症患者18F-FDGPET/CT 诊断准确性为65.4%，其中1例复发性多软骨炎(图3)和1例巨细胞性动脉炎，18F-FDG PET/CT影像显示多处软骨或多处大动脉管壁代谢增高，而常规CT均未发现异常。(4)诊断不明： 34例无法诊断的患者18F-FDG PET/CT诊断准确性为76.5%，其中26例18F-FDG PET/CT结果显示未见异常，在随访期间发热症状消失。

表2 PET/CT影像结果和临床诊断比较

图1 临床诊断为非霍奇金淋巴瘤病例患者，男性，78岁。PET/CT(A～D)显示左腭扁桃体、左颈部淋巴结及脾脏放射性摄取浓聚。A.左腭扁桃体横断位PET/CT图像，SUVmax为10.98，SUVmean为7.03，SUVpeak为3.42；B.左颈部淋巴结横断位PET/CT图像，SUVmax为7.42，SUVmean为4.28，SUVpeak为4.97； C.脾脏横断位PET/CT图像， SUVmax为3.55，SUVmean为2.83，SUVpeak为2.88；D.全身MIP像

图2 临床诊断为动脉炎的病例图像患者，女性，65岁。PET/CT(A～F)显示颈动脉、升主动脉及主动脉弓壁弥漫代谢明显增高，其中主动脉弓的SUVmax为2.46，SUVmean为1.46，SUVpeak为2.07，考虑动脉炎可能性大。A.主动脉弓横断位PET图像；B.胸主动脉冠状位PET图像；C.胸主动脉矢状位PET图像；D.主动脉弓横断位PET/CT图像；E.胸主动脉冠状位 PET/CT图像；F.胸主动脉矢状位 PET/CT图像

图3 临床诊断为复发性多发性软骨炎病例患者，男性，67岁。PET/CT(A～D)显示气管支气管、多肋软骨、鼻、耳道、胸腺软骨、环状软骨，考虑复发性多发性软骨炎可能性大。A.鼻咽横断位PET/CT图像，SUVmax为2.91，SUVmean为1.65，SUVpeak为1.16；B.肋骨冠状位PET/CT图像，SUVmax为3.91，SUVmean为2.37， SUVpeak为3.06； C.环状软骨层面PET/CT图像，SUVmax为3.18，SUVmean为1.89，SUVpeak为2.39；D.全身MIP像

4.半定量指标SUVmax、SUVmean及SUVpeak分析结果：恶性肿瘤的SUVmax为11.65±5.63(3.40～27.90)、SUVmean为7.70±4.34(2.40～17.90)、SUVpeak为8.55±4.36(2.20～18.90)，感染病灶SUVmax为5.91±2.78(0～13.20)、SUVmean为3.76±2.25(0～9.30)、SUVpeak为4.19±2.19(0～9.60)，非感染性炎症的 SUVmax为5.12±1.50(0～7.10)、SUVmean为3.00±1.10(0～5.10)、SUVpeak为3.44±1.36(0～6.60)。恶性肿瘤与感染或非感染炎症比较，差异有统计学意义[(SUVmaxP<0.01,t=4.836;P<0.01,t=6.179)、(SUVmeanP<0.01,t=4.168;P<0.01,t=5.610)、(SUVpeakP<0.01,t=4.538;P<0.01,t=6.358)]。然而，感染与非感染炎症在SUVmax、SUVmean及SUVpeak间比较，差异无统计学意义(P=0.114,t=1.636；P=0.094,t=1.741；P=0.080,t=1.826)。

讨 论

国内外绝大多数关于FUO的分析研究中，感染被认为是FUO的最常见原因，其次为非感染性炎症及恶性肿瘤[1～3]。而本研究发现，恶性肿瘤占37.5%，位居首位，感染性疾病及非感染性炎症为33.0%和29.5%，分别列为第2位和第3位，该结果与翟永志等[4]的研究结果一致。笔者认为这可能与医院设备、地域及临床医生对于18F-FDG PET/CT 检查适应证把握上存在差异有关。

目前，超声、X线、CT、MRI等常规影像学检查对一些隐匿病灶的探查仍然存在巨大挑战。究其原因可能为：(1)在疾病早期，病灶解剖形态尚未出现明显变化。(2)手术后改变使疾病在影像诊断过程中存在漏诊或误诊风险。(3)普通成像技术扫描范围有限[4]。PET/CT作为一种全身代谢形态融合显像，不仅可以在提供病灶的功能信息，还能够实现病灶的精准定位以及详细形态学信息，从而提高了病灶的检出率及诊断的准确性[5]。此外，显像剂FDG作为一种葡萄糖类似物，不仅可用于肿瘤代谢显像，其同样能够被细胞表面高表达葡萄糖转运体(GLUT-1 和 GLUT-3)的炎性细胞(如巨噬细胞或成纤维细胞)较高摄取，在炎性疾病显像方面具有巨大潜力[6]。

本研究所纳入的122例FUO患者中，18F-FDG PET/CT为临床在75%以上的病因诊断中提供帮助。特别是在恶性肿瘤方面，18F-FDG PET/CT诊断敏感度和准确性均为100%，优势明显，与之前的研究结果相近[7,8]。其中淋巴瘤16例，在恶性肿瘤患者中比重最大(48.5%)。18F-FDG PET/CT在淋巴瘤诊断方面敏感度和特异性均高，其诊断和疗效评价中的优势已被广泛认可，目前已作为淋巴瘤Ann Arbor分期标准[9]。此外，18F-FDG PET/CT还能为患者的穿刺活检部位提供指导[10]。Povoski等[11]对13例疑似淋巴瘤的患者术前行18F-FDG PET/CT检查，术中切除18F-FDG摄取高的淋巴结，术后病捡结果显示92.3%(12/13)为淋巴瘤，仅7.7%(1/13)为良性病变，提示18F-FDG PET/CT在患者淋巴结活检部位有重要指导作用。本研究中10例患者行传统影像学检查提示纵隔或腹腔或腹膜后多发淋巴结显示，活检取材难度较大，而18F-FDG PET/CT显像发现全身多处淋巴结异常摄取，选取颈部或锁骨区或腹股沟FDG高摄取淋巴结活检，最终确诊淋巴瘤。

在感染性疾病和非感染性炎症方面，18F-FDG PET/CT敏感度、准确性分别为74.1%、69.0%和70.8%、65.4%，与之前研究结果比较略低[12]。分析其原因可能与所纳入病种分布有关：(1)本研究感染性疾病中尿路感染共有6例，占感染性疾病的21.7%。由于FDG 通过泌尿系统排泄，对泌尿系统内病灶观察干扰较大，因此容易导致假阴性[13]。(2)本研究非实体性病灶炎性疾病共有5例(干燥综合征4例，银屑病1例)，占非感染性炎症19.2%，这些免疫相关性疾病及感染性疾病中的败血症、菌血症，均未形成明确的实体病灶，在PET上无法准确显示病灶，从而降低了18F-FDG PET/CT在非感染性炎症诊断的准确度。在18F-FDG PET/CT影像特点上，非感染性炎症FDG分布因病种而异，以淋巴结、关节、肌肉、血管多见为特点，但与感染性疾病之间存在一定交叉，两者的鉴别仍然需要结合患者症状、体征以及实验室指标。

恶性肿瘤、感染性疾病及非感染性炎症是导致FUO的常见原因，但恶性肿瘤与其他两者的临床治疗和患者预后截然不同，因此发热原因的鉴别诊断对临床诊治意义重大。本研究发现恶性肿瘤SUVmax、SUVmean及SUVpeak均显著高于感染病灶及非感染性炎症，差异有统计学意义，提示PET/CT半定量指标可以有效帮助判断发热患者病变的良恶性。本研究中感染病灶在SUVmax、SUVmean及SUVpeak与非感染性炎症比较，差异无统计学意义，笔者推测可能与两者产生炎症的分子病理学机制存在共通性有关。

综上所述，18F-FDG PET/CT因高敏感度和准确性，能有效为临床不明原因发热的诊断(尤其对恶性肿瘤的诊断)和鉴别诊断提供更多的信息，并且能对患者的穿刺活检进行指导。此外，PET/CT半定量指标SUVmax、SUVmean及SUVpeak在FUO病因良、恶性鉴别上具有重要价值。