可溶性CD163在肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者血清中的水平及与再出血的关系

食管静脉曲张破裂出血是肝硬化患者的常见并发症，临床表现为突发大量呕血或柏油样便等[1-2]。研究报道肝硬化食管静脉曲张破裂出血发病率为30%～40%，病死率高达25%～50%，严重危及患者的生命健康[3]。目前临床常用的手术治疗方法包括内镜下套扎、内镜下硬化剂注射及内镜下组织黏合剂注射治疗等，能快速止血，降低患者的病死率[4-5]。然而，在临床随访中，仍有部分患者发生再出血。及早对患者进行再出血评估并采取有效干预措施对改善再出血情况至关重要。此前有学者利用Child-Pugh评分[6]、肝脏硬度[7]等指标评估再出血，两者预测再出血的受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)分别为0.678、0.655，且两者的敏感度、特异度均低于70%，临床价值有限。门静脉高压为导致食管静脉曲张破裂出血的主要原因，发生门静脉高压后，胸腔的负压作用使静脉回流血液增多，食管静脉扩张，覆盖于食管静脉的黏膜变薄，导致食管曲张静脉易被粗糙食物和胃酸腐蚀，引发破裂出血[8]。可溶性CD163(sCD163)可诱导库普弗细胞活化，释放缩血管物质，引起门静脉高压[9]，而门静脉高压与食管静脉曲张破裂出血密切相关，由此推测sCD163可能参与肝硬化食管静脉曲张破裂出血的发生、发展。目前未见sCD163与肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血的相关报道，本研究就此进行探讨，以期为临床预测肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选择2014年9月至2017年9月宁波市医疗中心李惠利医院收治的147例肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治共识》[10]中关于肝硬化食管静脉曲张破裂出血的诊断标准；(2)首次发生食管静脉曲张破裂出血；(3)签署知情同意书。排除标准：(1)单纯门静脉高压性胃病；(2)急性糜烂出血性胃炎；(3)合并自身免疫性疾病或全身感染性疾病；(4)血管重度钙化；(5)妊娠期或哺乳期患者；(6)合并消化性溃疡出血或胃癌出血；(7)合并肝细胞癌；(8)已接受肝脏或脾脏介入治疗；(9)入组前服用抗炎药；(10)随访失联者。147例患者中，男性78例，女性69例；年龄30～74岁，平均年龄(53.12±9.80)岁；Child-Pugh分级B级76例，C级71例。本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 收集患者年龄、性别、体质指数(BMI)、糖尿病、病因、Child-Pugh分级、肝腹水、静脉曲张程度、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、白蛋白、胆红素、肌酐、国际标准化比值(INR)等。

1.2.2 血清sCD163水平检测 患者入组后24 h内抽取空腹静脉血5 mL，4 ℃条件下4 000 r/min离心15 min，分离上层血清，置于-20 ℃冰箱待测。采用酶联免疫法检测血清sCD163水平(试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司)。

1.3 随访

采用电话及复诊的方式对患者进行随访，了解患者出院后的再出血情况。再出血为患者再次出现呕血、便血，和(或)短期内血红蛋白下降30 g/L，和(或)内镜下可见曲张静脉存在出血。随访起始时间为2014年10月5日，截止日期为2019年10月18日。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组基本资料比较

147例肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者中有69例(46.94%)在随访期间发生再出血。出血组与未出血组在年龄、性别、BMI、糖尿病、病因、ALT、AST、肌酐、INR、白蛋白方面进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组在Child-Pugh分级、肝腹水、静脉曲张程度、胆红素方面进行比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组基本资料比较

2.2 血清sCD163预测肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血的效能

出血组的血清sCD163水平为(3.52±0.73)mg/L，高于未出血组[(2.36±0.45)mg/L]，差异有统计学意义(t=11.740，P<0.001)。血清sCD163预测肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血的AUC、敏感度、特异度、最佳截断点、最大约登指数分别为0.895(95%CI：0.834～0.940)、84.06%、91.03%、2.90、0.751。见图1。

2.3 影响肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血的相关因素

将单因素分析有统计学意义的因素Child-Pugh分级(B级=0，C级=1)、肝腹水(无=0，有=1)、静脉曲张程度(中度=0，重度=1)、胆红素、sCD163作为自变量，α入=0.05，α出=0.10，将肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血作为因变量(未出血=0，再出血=1)纳入Logistic回归分析，结果显示Child-Pugh分级、静脉曲张程度、sCD163与患者再出血密切相关。见表2。

图1血清sCD163预测肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血的ROC曲线

表2 影响肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血的多因素Logistic回归分析

3 讨论

sCD163是M2型巨噬细胞的血清标志物之一，被称为“交替活化”的巨噬细胞[11]。正常情况下sCD163在血浆、组织液中以可溶性形式存在，当发生炎性反应时，在金属蛋白酶的作用下，巨噬细胞脱落sCD163，释放至外周血中，发挥抗炎作用[12]。有研究发现sCD163可通过与肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导因子相互作用引起心室重构[13]。Craig等[14]的研究指出sCD163可用于慢加急性肝衰竭患者的预后评估。sCD163已被证实与门静脉高压关系密切，而门静脉高压是引起食管静脉曲张破裂出血的主要因素，然而目前sCD163与肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血的关系尚不明确，因此本研究对此进行了探讨。

本研究对肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者进行随访，了解患者的再出血情况，并比较再出血与未出血患者的血清sCD163水平，结果发现出血组的血清sCD163水平高于未出血组，提示检测血清sCD163可能有助于评估再出血。本研究还构建了sCD163预测肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血的ROC曲线，结果显示sCD163预测患者再出血的AUC为0.895，表明sCD163预测患者再出血的效能较高。为明确sCD163与肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血的关系，本研究采用Logistic回归分析影响患者再出血的相关因素，结果显示Child-Pugh分级、静脉曲张程度、sCD163与患者再出血密切相关。其原因可能为：(1)食管曲张静脉压力增加导致血管直径增粗，血管壁变薄，增加出血的可能性；(2)肝功能Child-Pugh分级是反映肝功能损害程度及肝功能储备能力的指标，分级越高表明肝细胞及肝脏结构受损害程度越严重，进而引起门静脉压力升高，导致再次出血；(3)sCD163水平升高可诱导库普弗细胞活化[9]，库普弗细胞活化后可促进巨噬细胞释放血管活性物质，进而刺激血管收缩，增加灌注阻力，导致门静脉高压[15]；此外，库普弗细胞活化可引起肝星状细胞的激活，肝星状细胞位于Disse间隙，其立体分布和伸展可覆盖整个肝窦，肝星状细胞活化后具有平滑肌细胞的收缩性，可挤压肝窦，引起肝组织瘢痕挛缩进而增加肝内血管阻力，进一步加重门静脉压力[16]。因此，笔者推测sCD163可能通过激活库普弗细胞参与肝硬化食管静脉曲张破裂出血的疾病进展。

综上所述，sCD163与肝硬化食管静脉曲张破裂出血患者再出血关系密切，检测血清sCD163水平有助于评估再出血。