中国老年人群非酒精性脂肪性肝病与颈动脉斑块之间关系的横断面研究

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种良性疾病，世界上约1/3的成年人患有此病[1]。虽然NAFLD并不是代谢综合征的组成部分之一，但现有证据表明NAFLD与心血管疾病之间存在着密切关联[2]。颈动脉斑块通常被认为是亚临床动脉粥样硬化的一种表现，预示患者将来可能会发生心血管疾病[3-4]。目前关于NAFLD与亚临床动脉粥样硬化之间关联的研究结果尚存有争议，且针对老年人群的相关研究较少，而他们是颈动脉斑块和卒中的高风险人群[5-6]。本研究在调整了一系列潜在的混杂因素后，对纳入研究的12 990名中国老年人进行了分析，以评估NAFLD与颈动脉斑块之间的关联。由于丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高、心血管疾病史和肥胖症也会导致颈动脉斑块，因此本文另外进行了3项敏感度分析，用于验证该关联[7]。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月至2018年10月在仁济医院健康体检中心体检的65岁以上、无病毒性肝炎或自身免疫性肝炎、无药物性肝炎、无过量饮酒史且信息完整的12 990位老年人作为研究对象。本研究方案已通过仁济医院伦理道德委员会批准(仁济伦审KY[2019]112号)。

1.2 方法

检验NAFLD，与颈动脉斑块的相关性。在分别排除了血清ALT升高者(>75 U/L)、有心血管疾病史以及肥胖的患者后，进行敏感度分析[8]。

1.2.1 NAFLD的诊断 使用带3.5 MHz探针的高分辨率B型超声系统(德国西门子ACUSON X300)对所有空腹一夜后的受试者进行腹部超声检查[9-10]。根据亚太非酒精性脂肪性肝病工作组和中国肝病协会的建议，被诊断为NAFLD的受试者应至少具有以下情况中的两种：(1)肝脏相对于肾脏的弥漫性回声增强；(2)超声波束衰减；(3)肝内结构可视性变差，且没有过量饮酒史(男性每周<210 g，女性每周<140 g)和其他肝脏疾病[11]。

1.2.2 颈动脉斑块的评估 用颈动脉超声(带有7.5 MHz探针的菲利普超声波系统HDI 5000)评估颈动脉斑块。在距离颈总动脉分叉约1.5 cm处测量颈动脉内膜中层厚度。颈动脉斑块的诊断标准为，从中膜-外膜边界到管腔-内膜边界的厚度> 1.5 mm，或是出现比周围血管壁至少厚50%的局灶管壁[12-13]。

1.2.3 其他混杂因素的评估 身高精确至0.1 cm，体质量精确至0.1 kg。根据中国肥胖问题工作组的定义，将肥胖定义为体质指数(BMI)>28.0 kg/m2[14]。在受试者休息至少10 min后，用水银血压计测量其血压,获得收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。收集患者的肝功能[ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、直接胆红素(DBI)]、肾功能[血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和尿酸(UC)]、空腹血糖(FBG)、血脂谱[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]和白细胞计数(WBC)数据。所有受试者均填写了健康问卷，内容包括重大疾病史和饮酒量等问题。

1.3 统计学分析

使用SAS 9.4软件进行数据分析。用t检验分析连续变量，通过卡方检验对分类的变量进行比较。使用多变量Logistic回归法对NAFLD与颈动脉斑块的关联进行分析。

分别在无调整的原始模型和调整后的模型(模型1)中进行数据分析。在模型1中调整了年龄、性别、BMI、ALT、AST、AKP、γ-GT、DBI、BUN、Cr、UC、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG和WBC[15-17]。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

本研究的受试者包括6 002例NAFLD患者和6 988位非NAFLD者，平均年龄为(70.8±6.1)岁。与非NAFLD者相比，NAFLD患者的BMI、SBP、FBG和TG更高，且血清ALT、AST和γ-GT的表达水平更高(见表1)。

表1 受试者的基线数据

注：1 mmHg=0.133 kPa

在所有受试者中，颈动脉斑块的患病率为19.1%，其中NAFLD患者的颈动脉斑块的患病率显著高于非NAFLD者(22.4%比16.3%，P<0.001)。在调整了年龄、性别、BMI、肝肾功能、血糖水平、血脂谱和WBC后(模型1)，与非NAFLD者相比，NAFLD患者患颈动脉斑块的风险增加了89%(OR=1.89，95%CI：1.59～2.24)。在分别排除ALT升高者(>75 U/L)、有心血管疾病史以及肥胖的患者后，得到的结果与上述研究结果相似，即NAFLD与颈动脉斑块仍有显著的相关性。见表2。

表2 NAFLD与颈动脉斑块相关性的敏感度检验

注：所有分析均在模型1的基础上再进行调整。敏感度检验1：排除 ALT>75 U/L的受试者(n=105)； 敏感度检验2：排除有心血管疾病史的受试者(n=4 589)； 敏感度检验3：排除肥胖的受试者(n=1 689)

3 讨论

NAFLD增加了患者患颈动脉斑块的风险，两者之间的关联在青年人群及中年人群中均已得到证实[18-20]。本研究将NAFLD与颈动脉斑块之间的正向关联性研究扩展到了老年人群，结果提示无症状的NAFLD患者出现亚临床动脉粥样硬化的风险会持续存在甚至增加。有研究表明，ALT水平升高会增加亚临床动脉粥样硬化的风险[21]。因为血清ALT水平升高提示有更严重的非酒精性脂肪性肝炎，所以本研究进一步排除了ALT>75 U/L的受试者，结果发现NAFLD患者出现颈动脉斑块的相对风险依然存在，提示患轻度NAFLD也容易发生颈动脉斑块[22]。肥胖是导致临床前动脉粥样硬化的一个危险因素，有研究指出NAFLD与颈动脉斑块之间的正相关性只是肥胖与动脉粥样硬化之间关联的结果[7,23]。本研究在排除了肥胖者后分析NAFLD与颈动脉斑块之间的关联，结果指出在非肥胖人群中，肝脏脂肪变性与颈动脉斑块的关系更密切(OR=1.95)。相似的结果同样出现在没有心血管疾病史的NAFLD患者中(OR=2.22)。因此，本研究结果表明非常有必要对老年NAFLD患者(特别是无症状、无心血管疾病史、非肥胖的患者)进行颈动脉斑块的筛查。在其他人群中进行的相似研究表明，单纯轻度NAFLD患者发生颈动脉斑块的风险更高[6,8,24]。Kang等[23]的研究结果表明，在非糖尿病的门诊患者中，与NAFLD相关的颈动脉斑块的OR值，在不伴代谢综合征时为1.58(95%CI：1.31～1.86)，而在伴有代谢综合征时为1.54(95%CI：0.51～4.6)。另一项研究指出，NAFLD与颈动脉斑块之间的关联在没有代谢综合征的年轻人中比在老年人或有代谢综合征的年轻人中显得更为突出[25]。以上结果均表明，颈动脉斑块的出现在无症状的个体中可能比在高危人群中更为普遍。对所有患NAFLD的个体进行颈动脉筛查，将有助于评估未来的动脉粥样硬化并发症。有部分研究报道NAFLD与颈动脉斑块无相关性，这可能是受限于NAFLD诊断方法的异质性、特定人群的选择不同、低频线性超声(US)探针的使用、样本大小有限或种族差异。例如有研究显示肝脏脂肪含量与颈动脉斑块无关联，但该研究仅包括144个样本，这可能是导致结果与本研究不一致的原因[26]。

本研究纳入了大量的样本并考虑了多个生物化学指标，使得本研究的结果具有说服力。但本研究也存在一定的局限性:(1)作为一项横断面研究，无法确定NAFLD与颈动脉斑块之间的因果关系。(2)未排除其他药物因素的影响，如阿司匹林和他汀类药物，而这些药物均被认为与颈动脉斑块有关[27]。(3)所有受试者均从仁济医院的健康体检中心招募，但可能并不能代表一般人群。因此，本研究的结论还需要有进一步基于社区的前瞻性研究进行验证。