二甲双胍联合鲑鱼降钙素治疗糖尿病性骨质疏松近期疗效及对肠道菌群、IGF-1和瘦素的影响

刘武 崔潇镱 滕健竣 李金峰 张新菊

(1新疆生产建设兵团医院内分泌科，新疆 乌鲁木齐 830000；2乌鲁木齐市第一人民医院CT室)

糖尿病是临床上常见的慢性代谢性疾病，其发生率随着社会老龄化趋势加剧而表现出上升趋势，其中大多数为2型糖尿病患者。随着疾病进展，可出现糖尿病性骨质疏松，表现为骨量减少、骨强度降低、骨微结构破坏、脆性增加，甚至发生骨折，严重威胁患者健康及生活质量〔1〕。研究显示〔2〕，肠道菌群失衡与糖尿病性骨质疏松的发生发展密切相关。而且，与健康人群相比，糖尿病性骨质疏松患者胰岛素样生长因子(IGF)-1水平降低，瘦素水平升高，促进了病情的加重〔3，4〕。因此，调节肠道菌群、改善IGF-1、瘦素水平对糖尿病性骨质疏松的治疗具有重要意义。鲑鱼降钙素是调节钙代谢、抑制甲状旁腺素的一种激素，能够明显降低高转换性骨病骨量的丢失，在骨质疏松患者中常用〔5〕。二甲双胍调节肠道菌群、改善IGF-1、瘦素水平的作用已在相关研究中得到证实〔6～8〕。但关于二甲双胍联合鲑鱼降钙素治疗糖尿病性骨质疏松的研究较少。本研究旨在探讨二甲双胍联合鲑鱼降钙素治疗老年糖尿病性骨质疏松的临床疗效及对患者肠道菌群、IGF-1和瘦素水平影响。

1 资料与方法

1.1观察对象 回顾性分析2016年1月至2017年9月于新疆生产建设兵团医院内分泌科接受治疗的90例糖尿病性骨质疏松患者的临床资料，按照治疗方案分为对照组和观察组，每组45例。所有患者符合2型糖尿病〔9〕和骨质疏松的相关诊断标准〔10〕，均存在腰背、关节疼痛临床症状，且骨密度(BMD)T值≤-2.5SD，并排除近3个月应用过对骨代谢存在影响的药物、合并其他骨关节疾病、结缔组织疾病、严重肝肾功能不全、依从性差等患者。对照组男25例，女20例，年龄60～78岁，平均(65.8±10.2)岁；骨质疏松病程6～17个月，平均(8.7±3.1)个月。观察组男23例，女22例，年龄60～76岁，平均(66.3±11.5)岁；骨质疏松病程6～18个月，平均(9.0±3.1)个月。两组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法 常规治疗基础上，对照组给予鲑鱼降钙素治疗，鲑鱼降钙素100 U(青岛国大生物制药股份有限公司，国药准字H20040841)，肌肉注射，1次/d。观察组在对照组基础上给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370)治疗，二甲双胍 0.25～0.50 g，口服，3次/d；鲑鱼降钙素给药方案同对照组。两组连续治疗6个月后进行疗效评价和相关指标观察。

1.3疗效评价及观察指标 6个月后，根据患者BMD及疼痛临床症状改善情况进行骨质疏松临床疗效评价，分为显效、有效和无效。治疗后患者BMD较治疗前增加，疼痛临床症状基本消失为显效；治疗后BMD较治疗前无下降，且疼痛症状显著缓解为有效；治疗后BMD及疼痛临床症状较治疗前无改善为无效。其中显效和有效病例均为治疗有效。分别于治疗前和治疗后6个月，采用双能X线骨密度测量仪器检测患者BMD情况，主要包括腰椎、股骨颈和Wards三角区的BMD，并进行组间比较。于治疗前和治疗后6个月，收集患者新鲜粪便标本0.5 g，按照10倍稀释法将标本稀释至10-8，取10 μl稀释液进行接种，采用相应的培养基进行培养，在37℃下培养48 h后计数菌落数，然后经过革兰染色、生化鉴定，计算菌群数量(CFU/g)，并进行组间比较。分别于治疗前和治疗后6个月，抽取患者静脉血，分离血清，采用酶联免疫吸附试验检测比较两组IGF-1和瘦素水平。

1.4统计分析 采用SPSS19.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 治疗6个月后，观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.40,P=0.04)。见表1。

2.2两组治疗前后BMD比较 治疗后，观察组腰椎、股骨颈及Wards三角区BMD水平高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

2.3两组治疗前后肠道菌群比较 治疗后，与对照组相比，观察组粪便中大肠杆菌含量降低，双歧杆菌、乳酸杆菌含量增加，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表1 两组患者临床疗效比较〔n(%),n=45〕

与对照组比较：1)P<0.05

表2 两组治疗前后BMD比较

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05；下表同

表3 两组治疗前后肠道菌群比较

2.4两组治疗前后血清IGF-1、瘦素水平比较 治疗后，与对照组相比，观察组血清IGF-1水平升高，瘦素水平降低，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清IGF-1、瘦素水平比较

3 讨 论

糖尿病性骨质疏松是糖尿病患者常见的并发症之一，好发于老年人群，其具体发病机制尚不明确，与内分泌系统失衡、运动量减少、饮食营养失控等因素有关，其发生骨折的风险显著增加，严重威胁患者健康及生活质量〔11〕。目前，寻找糖尿病性骨质疏松的有效治疗方案仍是临床上值得探讨的课题。

鲑鱼降钙素是骨质疏松患者的常用药物，能够调节钙代谢，抑制甲状旁腺激素，具有降低高周转性骨病的骨钙丢失，且具有抑制破骨细胞活性、刺激成骨细胞形成的作用，在改善骨质疏松患者临床症状及增加BMD方面均具有一定疗效〔12〕。但单一应用鲑鱼降钙素治疗骨质疏松的临床疗效有限。研究显示〔13〕，肠道菌群失衡与骨质疏松的发生密切相关，骨质疏松患者肠道大肠杆菌等有害菌含量增加，而双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌含量降低，加重炎性反应，加快骨质吸收，促进骨质疏松的发生发展。IGF-1是肝脏、骨组织等多种组织分泌释放的一种刺激骨骼生长发育的生长因子，在维持骨量和骨密度方面发挥关键作用〔14〕，其水平在糖尿病性骨质疏松患者中显著降低，且低水平IGF-1是骨折发生的危险因素〔15〕。瘦素是一种含有146个氨基酸的蛋白质，该物质在骨代谢领域中的作用逐渐受到重视。研究表明〔16〕，瘦素与骨代谢密切相关，瘦素水平与机体BMD呈负相关，且血清瘦素水平越高，骨质疏松患者骨质破坏情况越严重。因此，对于糖尿病性骨质疏松患者，在改善临床症状和增加BMD的同时，调节肠道菌群、改善血清IGF-1和瘦素水平对疾病治疗具有积极意义。二甲双胍是临床上的常用药物，该药物降糖之外的作用不断得到证实。Thong等〔17〕研究发现，二甲双胍具有调节肠道菌群作用，能够增加肠道益生菌含量，减少有害菌含量，促进肠道黏膜屏障功能恢复。而且，二甲双胍升高血清IGF-1水平和降低瘦素水平的作用也在相关研究中得到证实〔18，19〕，均为二甲双胍应用于糖尿病性骨质疏松患者中提供了理论依据。本研究结果表明联合二甲双胍治疗在提高糖尿病性骨质疏松患者临床疗效、BMD、调节肠道菌群和改善血清IGF-1、瘦素水平方面具有更明显优势。

综上，二甲双胍联合鲑鱼降钙素在糖尿病性骨质疏松患者中应用效果良好，近期疗效高，能够增加BMD，调节肠道菌群，且能够改善血清IGF-1和瘦素水平。