降钙素合成分泌及生理作用

张萌萌 毛未贤 宋玉庭 吴乃宝

1.《中国骨质疏松杂志》社，北京 100102 2.吉林省一汽总医院骨质疏松诊疗中心，吉林 长春 130011

人体内的降钙素(calcitonin，CT)是一种由甲状腺滤泡旁细胞(又称明亮细胞或C细胞)产生和分泌[1]，由32个氨基酸组成的多肽类激素，是与甲状旁腺素、维生素D同等重要的参与钙磷代谢调节的激素。降钙素的主要生理作用是通过与靶细胞膜上的降钙素受体(calcitonin receptor，CTR)特异性结合，发挥降低破骨细胞活性、减少破骨细胞数量、抑制破骨细胞吸收的作用。CT具有稳定血钙的作用，抑制小肠对于Ca2+的吸收，降低体内血Ca2+浓度，使血中游离Ca2+向骨组织中转化；并抑制肾小管对钙和磷的重吸收，增加尿 Ca2+流失，并具有缓解骨痛的作用。

降钙素是Copp等研究者于1961年首次发现，后来Kumar和Foster等进一步证明哺乳动物的降钙素由甲状腺分泌，鱼类降钙素产生于其后部腮腺[2]。1963年，Hirsh等首次报道降钙素具有钙、磷代谢调节作用。此后，国内外众多研究者对降钙素的合成、分泌、提取、生物学功能、药理作用等进行了大量深入的研究。

1 降钙素的合成与代谢

降钙素是降钙素基因相关肽家族成员之一，除CT外，降钙素基因相关肽家族还包括降钙素基因相关肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)、胰淀素(Amylin；胰淀粉样多肽，islet amyloid polypeptide，IAPP)及肾上腺髓质素(adrenomedullin，AM)。降钙素基因相关肽家族通过与CTR结合发挥生物学作用，也可与降钙素受体样受体(calcitonin receptor-like receptor，CRLR)结合产生生理作用，其生物学作用广泛，各成员之间有部分生理作用重叠。

在生物体内，根据降钙素结构与生物学作用相似性，主要将其分为3类[3]：①灵长类(如人)降钙素、啮齿类(如大鼠)降钙素；②偶蹄类(如猪、牛、犬和羊)降钙素；③硬骨鱼类(如鲑鱼和鳗鱼)降钙素、禽类(如鸡)降钙素。不同来源的降钙素结构相似，均是由单链、排列顺序不同的32个氨基酸残基组成，氨基末端有保守的1，7位半胱氨酸所生成的二硫键，羧基末端为脯氨酰胺，同种族间的降钙素结构较保守，而种族间的结构差异较大，不同来源降钙素中的氨基酸几乎不同。其生理作用基本相似，但抑制破骨细胞骨吸收能力不同，硬骨鱼类降钙素抑制骨吸收能力最强，偶蹄类降钙素次之，人类来源的降钙素抑制骨吸收能力最弱。其中鲑鱼降钙素的生物活性比人源高50倍左右。

1.1 降钙素的命名与化学结构

化学名称：1-丁酸-7-(L-2-氨基丁酸)-26-L-门冬氨酸-27-L-缬氨酸-29-L-丙氨酸降钙素。

降钙素化学结构式：

分子式：C148 H244 N42 O47。

1.2 降钙素的合成与分泌

人类的降钙素基因复合物位于第11号染色体过氧化氢酶与甲状旁腺素基因之间，由两个已知的α和β基因组成。α基因有6个外显子，前3个与降钙素基因相关肽共有，外显子5、6为降钙素基因相关肽专有。β基因3’端和5’端的非编码区与α基因不同，其余均相同。

降钙素由甲状腺滤泡旁细胞产生和分泌，其产生过程是甲状腺C细胞首先合成由N端的82个氨基酸、活性降钙素(32肽)和降钙蛋白(21肽)3部分组成的前降钙素原[4]，前降钙素原在内质网，经糖基化和酶切后形成降钙素原(Pro-calcitonin，pCT)。降钙素原经不同蛋白酶分别作用形成57肽，进一步降解生成成熟降钙素和降钙蛋白，成熟降钙素的C末端酰胺化形成活性降钙素。此外，甲状旁腺、胸腺、乳腺组织也可分泌少量降钙素。

2 降钙素的调节骨代谢作用

人体内血钙的稳定是由降钙素、甲状旁腺素、维生素D3共同维持的。降钙素通过与分布在骨和肾等靶细胞膜上的CTR特异性结合而产生生理作用，可降低血钙和血磷，增加尿中钙、磷的排泄。CT最主要的靶细胞为破骨细胞，研究表明，每个破骨细胞上约有100万个CTR。降钙素与CTR高亲和性结合，激活霍乱毒素敏感蛋白，通过G蛋白耦联途径激活腺苷酸环化酶，提高第二信使cAMP水平，激活靶细胞内蛋白激酶A(PKA)，并作用于下游的信号通路分子。有学者认为CT也可通过蛋白激酶C途径而起作用[5]。CT还可通过Ca2+为第二信使的信号途径，提高胞浆内游离Ca2+水平[6]。

2.1 降钙素对破骨细胞的调节作用

降钙素与分布在破骨细胞上的降钙素受体特异性结合后[7]，对破骨细胞的骨吸收功能具有明显的抑制作用。

降钙素对破骨细胞的直接作用分为两部分：骨重建周期中的静止期及骨吸收期。破骨细胞在降钙素作用下，细胞形态迅速发生改变，主要产生Q作用和R作用。Q作用是通过霍乱毒素敏感性Gs偶联腺苷酸环化酶介导，细胞在数分钟内停止代谢，R作用通过偶联百日咳毒素敏感性G蛋白，导致胞质游离钙离子浓度增加，破骨细胞从骨表面的刷状缘皱缩，最后形成小圆形的、不能运动的细胞。cAMP和细胞内钙离子是Q作用及R作用的第二信使。通过对破骨细胞的增殖和凋亡进行调节，CT减少破骨细胞数量，降低破骨细胞的活性。CT也可通过阻止骨髓单核细胞(前破骨细胞)融合，减少破骨细胞的形成。并可使破骨细胞分裂为单核细胞，缩短破骨细胞寿命，抑制骨吸收。

降钙素还可抑制破骨细胞中的酸性磷酸酶等其他成分生成，抑制溶骨作用。降钙素抑制溶骨作用的出现时间很快，应用大剂量降钙素约15 min内，破骨细胞的活力即减弱70%。在给予降钙素1 h后，成骨细胞的活力增强，骨组织释放的钙磷减少，且可持续数天。

2.2 降钙素对成骨细胞的调节作用

降钙素对成骨细胞具有直接调节作用，促进骨形成与矿化，增加骨密度(bone mineral density，BMD)，提高骨骼生物力学稳定性。CT增加成骨细胞内碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)的活性，促进成骨细胞增殖和分化。降钙素尤其可增加松质骨骨密度，使腰椎BMD少量增加，并适度降低骨转换，降低绝经后骨质疏松发生椎骨骨折的风险。

2.3 降钙素与血钙调节

正常人体血清中降钙素含量甚微，浓度为10～20 ng/L，血浆半衰期很短，通常不超过15 min，主要由肾脏降解并排出。降钙素与甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)共同参与体内钙代谢的调节，但它们对血钙的调节作用相反，形成双重激素调节机制。与PTH相似，降钙素的分泌主要受血钙水平的调节。降钙素的调节就是通过钙受体完成的。放射免疫法测定证实，当血钙水平达到约95 mg/L(2.37 mmol/L)时，降钙素开始分泌，分泌水平与血钙水平呈正比，随着血钙的升高，降钙素的分泌增加，从而降低血钙。对于成人，外源性降钙素调节血钙的作用很弱，因为继发性血钙水平下降，可强烈刺激PTH分泌，PTH的分泌可抵消降钙素的效应。在儿童，由于骨的更新速度快，通过破骨细胞的活动，每天可向细胞外液提供5 g以上的钙，相当于细胞外液总钙量的5～10倍，故降钙素对儿童血钙的调节较重要。有人提出，降钙素主要功能是防止新生儿的餐后高钙血症，在机体需要钙量(如生长发育、妊娠或哺乳)时，起着保持骨质的钙磷含量，减少流失以保护骨骼的钙磷储备。

3 降钙素实验研究的临床意义

降钙素在血浆中半衰期极短，很容易灭活。主要检测方法有放射免疫测定法和生物测定法，放射免疫测定法敏度高，是目前最常用的测定方法。人体正常CT水平<75 ng/L，男性<36 ng/L，女性<17 ng/L。

血清降钙素测定可用于诊断降钙素缺乏症。重度甲状腺功能亢进、甲状腺手术切除等[1]，CT水平降低。

血降钙素水平升高的常见原因可能为：甲状腺髓样癌、产生降钙素的异位肿瘤、原发性甲亢、慢性肾病、原发性甲旁减、肢端肥大症、恶性贫血、高钙血症、脑膜炎、胰腺炎、某些内分泌激素异常等[8]。

4 降钙素的实验研究进展

孟迅吾等[9]一项观察绝经后骨质疏松患者应用降钙素长期治疗48～72 周对BMD、骨转换生化指标影响的研究显示，降钙素可抑制骨吸收并可能刺激骨形成，预防骨量丢失，增加BMD。林华等[10]探讨降钙素和低频脉冲电磁场治疗骨质疏松伴腰椎管狭窄的疗效，发现降钙素治疗明显改善骨质疏松伴腰椎管狭窄神经性间歇性跛行患者的临床症状，提高步行能力，减轻腰腿痛。Lems等[11]流行病学调查表明，CT能明显提高绝经后骨质疏松患者腰椎BMD，降低新的椎体骨折的发生。董晓芬等[12]通过依降钙素、钙及维生素D联合治疗骨质疏松症患者，观察到可有效改善患者的临床症状、抑制疼痛，并增加患者的骨密度，进而减低骨折风险，并且依降钙素应用时不良反应较少，可长期应用。张炜[13]对绝经1年以上43例骨质疏松妇女给予降钙素治疗，结果显示，患者2周后骨痛症状明显好转，半年后腰椎及股骨颈BMD值升高，说明降钙素能在较短时间内改善骨痛症状，半年后可增加骨密度，是治疗绝经后骨质疏松症较理想的药物。Ann等[14]研究发现降钙素不仅可以增加患者腰椎骨密度，还能治疗骨质疏松性疼痛，降低椎体骨折风险。白杨[15]探讨鲑鱼降钙素联合阿仑膦酸钠治疗老年骨质疏松的效果，结果显示，鲑鱼降钙素联合阿仑膦酸钠治疗老年骨质疏松效果较好，可提高BMD，快速缓解骨痛，安全性好。Meleleo等[16]观察研究发现降钙素联合钙剂，可提高骨关节炎合并骨质疏松的治疗效果，减少机体骨量丢失。蒋建新等[17]探讨绝非甾体类药物(NSAID)+玻璃酸钠+依降钙素联合应用于绝经后妇女骨关节炎合并骨质疏松治疗效果，结果显示，三联治疗不仅可提高治疗效果，改善膝关节功能，还能提高活动度及患者生活质量。

Bandeira等[18]的研究说明依降钙素为一种人工合成的新型降钙素类药物，通过结构修饰后，化学稳定性较高，具有较好的治疗骨质疏松效果。王彦鹏等[19]探究鲑鱼降钙素对伴骨质疏松髋部骨折骨密度的影响，结果显示，鲑鱼降钙素能显著增加骨密度。Karponis等[20]利用鲑鱼降钙素治疗骨质疏松并发椎体压缩性骨折，显著改善患者术后骨痛。金龙等[21]探讨鲑鱼降钙素在骨质疏松患者椎体压缩性骨折椎体成形术后的临床疗效，表明鲑鱼降钙素对缓解疼痛效果显著，且患者术后恢复快，有利于患者术后正常生活。

降钙素是第一个用于治疗变形性骨炎(Paget’s病)的药物，可抑制Paget’s病由于破骨细胞数量和活性增加引起的骨吸收增加，减轻Paget’s病骨吸收及新骨形成无规则导致的骨变形，减轻骨痛，使Paget’s病骨损害达到影象学上的治愈[22]。

燕太强等[23]对明确诊断变形性骨炎的患者给予降钙素和二膦酸盐等药物治疗。平均随访16个月，结果所有患者症状和体征均未加重，能继续从事原工作，X线片复查未见明显变化。说明对于变形性骨炎患者早期给予降钙素和二膦酸盐等药物治疗，可有效控制疾病的恶性转化。

降钙素是体内钙磷代谢调节的重要指标之一。主要作用是抑制破骨细胞的骨吸收、促进成骨细胞的增殖分化[24]。降钙素具有稳定血钙的作用，并具有良好的缓解骨质疏松症骨痛的作用，在临床上主要用于骨质疏松、骨质疏松性骨折及变形性骨炎的治疗。