新生儿难治性化脓性脑膜炎2 例报道并文献复习

殷婷婷，高红霞

（甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州）

0 引言

新 生 儿 化 脓 性 脑 膜 炎 (neonatal purulent meningitis) 系指新生儿期致病菌引起的脑膜炎症。该病，尤其是难治性化脓性脑膜炎，患儿多缺乏典型临床症状，死亡率及致残率高，是临床诊治的一大难点。本文报道我院近期收治的2 例难治性化脓性脑膜炎患儿的临床特点、辅助检查、治疗与转归，为新生儿难治性化脓性脑膜炎临床诊治提供参考。

1 临床资料

1.1 病例1

患儿女孩，胎龄35+6 周，出生体重2400g，Apgar评分9 分10 分，剖宫分娩，胎膜早破160h，血性羊水，产母糖尿病。患儿出生后20 小时出现间断呻吟，精神反应欠佳，自纳差等症状，结合产母分娩前胎膜早破时间较长，不排除宫内感染可能，立即完善血常规、血生化、血培养等相关检查。腰椎穿刺术抽出黄色浑浊脑脊液，脑脊液结果回报白细胞计数、蛋白含量明显高于正常，糖含量低于正常，提示化脓性脑膜炎，立即给予美罗培南联合青霉素抗感染治疗。生后3 天，患儿血培养及脑脊液培养提示大肠埃希菌阳性，同时追踪产母宫腔分泌物培养大肠埃希菌阳性，继续予患儿美罗培南联合青霉素抗感染治疗。生后1 周完善头颅核磁检查提示双侧枕叶皮层下脑水肿并邻近脑膜增厚强化，左侧侧脑室后角少量积脓。患儿生后10 天停青霉素，仅使用美罗培南抗感染治疗。随后，定期复查血液感染指标提示逐渐下降、脑脊液白细胞计数、蛋白含量逐渐下降，均提示病情好转。生后11 天，患儿临床出现喂养困难，精神反应欠佳等症状，复查血常规发现白细胞计数及中性粒细胞百分比较前升高；同时血培养提示人葡萄球菌阳性；脑脊液白细胞计数及蛋白含量较前升高，脑脊液培养出嵴链球菌，遂加用万古霉素抗感染治疗。患儿生后16 天血培养转阴，生后20 天脑脊液培养转阴。万古霉素共使用2 周后停用。生后38天，患儿感染指标、脑脊液检查均正常，复查头颅核磁提示双侧枕叶皮层下脑水肿较前明显好转，左侧侧脑室后角积脓完全吸收，遂停用抗生素，临床观察3 天出院。出院后30 余小时患儿出现发热、精神反应欠佳、抽搐一次，遂再次住院治疗，完善相关检查发现患儿脑脊液白细胞数明显高于正常，感染指标明显高于正常，脑脊液培养、血培养均提示大肠埃希菌阳性，完善头颅核磁提示双侧基底节区及背侧丘脑、大脑脚、脑干腹侧异常信号，左侧颞叶及枕叶异常信号，左侧侧脑室后角内少量出血，相关化验、检查均提示患儿化脓性脑膜炎复发，患儿频繁抽搐，予以呼吸机辅助通气、镇静、美罗培南联合万古霉素抗感染治疗。二次入院10 天即生后53 天时患儿再次出现血常规白细胞计数及中性粒细胞百分比较前升高；脑脊液白细胞计数及蛋白含量较前升高，遂予以调整抗菌药物剂量及频次，复查患儿感染指标及脑脊液指标渐好转。生后78 天复查头颅核磁提示梗阻性脑积水，给予全麻下脑室内穿刺引流术，术后留置引流管，给予阿米卡星联合利奈唑胺抗感染治疗。生后95 天，患儿复查头颅核磁提示脑积水较前加重，向患儿家属沟通病情及预后，家属签字放弃治疗。患儿住院期间血液感染指标变化趋势见图1，脑脊液指标变化趋势分别见图2，图3。

图1 病例1 血液感染指标变化趋势（生后11 天和78 天，患儿出现病情反复，白细胞计数、中性粒细胞百分比上升，而CRP 并无明显变化）

图2 病例1脑脊液白细胞数变化趋势（第二峰值提示化脑复发）

图3 病例1 脑脊液蛋白总蛋白与葡萄糖变化趋势（总蛋白多个峰值提示病情反复）

1.2 病例二

患儿男孩，胎龄 38 周，出生体重 4090g，Apgar 评分9 分10 分，剖宫分娩，胎膜早破47h，产母分娩前出现发热，热峰39℃。患儿出生后20 小时出现发热，热峰38.6℃，伴全身皮肤发花，精神反应欠佳等症状，结合产母存在胎膜早破，分娩前有发热，不排除宫内感染可能，立即完善血常规、血生化、血培养等相关检查。完善腰椎穿刺术，脑脊液结果回报白细胞计数、蛋白含量明显高于正常，提示化脓性脑膜炎，立即给予美罗培南联合氨苄西林钠抗感染治疗。生后4 天，患儿血培养及脑脊液培养提示大肠埃希菌阳性；同时追踪产母宫腔及伤口分泌物培养大肠埃希菌阳性，继续予患儿美罗培南联合氨苄西林钠抗感染治疗，患儿病情渐平稳。患儿生后5 天血培养转阴，停用氨苄西林，生后8天脑脊液培养转阴。随后，定期复查感染指标提示逐渐下降、脑脊液白细胞计数、蛋白含量逐渐下降，均提示病情好转。生后15 天完善头颅核磁检查提示双侧枕部脑膜局限性增厚并异常强化，遂按疗程继续应用美罗培南抗感染治疗。生后27 天，患儿感染指标、脑脊液检查均正常，遂停用抗生素，临床观察3 天出院。出院后30 余小时患儿再次出现发热、精神反应欠佳、遂住院治疗，完善相关检查发现患儿脑脊液细胞数明显高于正常，感染指标明显高于正常，脑脊液培养提示大肠埃希菌阳性，相关化验检查均提示患儿化脓性脑膜炎复发，积极予以美罗培南抗感染治疗。二次入院第2 日，即生后31 天，患儿出现抽搐，血氧饱和度下降，予以苯巴比妥钠镇静、鼻导管吸氧、美罗培南联合万古霉素抗感染、人免疫球蛋白支持治疗。随后定期复查感染指标提示逐渐下降、脑脊液白细胞计数、蛋白含量逐渐下降，患儿病情渐平稳。待患儿病情稳定后复查头颅核磁提示脑实质未见明确异常，双侧侧脑室后角内局限性信号异常，考虑积脓，继续按疗程予以美罗培南联合万古霉素抗感染治疗。生后56 天，复查头颅核磁提示双侧侧脑室后角内异常信号影已吸收。生后64天，患儿感染指标、脑脊液检查均正常，遂停用抗生素，临床观察4 天出院。现患儿生后4 月余，生长发育可，神经系统随访无明显异常。患儿住院期间血液感染指标变化趋势见图4，脑脊液指标变化趋势见图5，图6。

图4 病例2 血液感染指标变化趋势（CRP 第二峰值提示化脑复发）

图5 病例2脑脊液白细胞数变化趋势（第二峰值提示化脑复发）

图6 病例2 脑脊液蛋白总蛋白与葡萄糖变化趋势（总蛋白第二峰值提化脑复发）

2 讨论

新生儿化脓性脑膜炎是新生儿期常见的神经系统感染性疾病。在发展中国家，新生儿化脓性脑膜炎的发病率为0.8‰～6.1‰[1]，发达国家为0.25‰～0.32‰[2]；病死率在发展中国家为40%～58%[3]，发达国家为10%～15%[4-5]，有报道称，新生儿败血症的患儿完善脑脊液检查发现约75%存在异常[6]。近年来，新生儿化脓性脑膜炎的死亡率呈下降趋势，但临床难治性化脓性脑膜炎的比率有所增加，而且，难治性化脓性脑膜炎患儿通常缺乏特异的临床表现，治疗困难，预后不佳，是临床医生诊治的棘手问题。

本文中报道的两例患儿具有以下特点：（1）两例患儿均为大肠埃希菌感染，产母宫腔分泌物培养出与患儿同种病原菌感染。据相关报道，我国台湾地区及韩国最常见的新生儿化脓性脑膜炎致病菌是B 族链球菌及大肠埃希菌[7]；而在内地新生儿化脓性脑膜炎病原菌仍以大肠埃希菌、凝固酶阴性的葡萄球菌及链球菌（以无乳链球菌）最为常见[8]，本文中报道两名患儿检测的致病菌与相关文献报道一致，说明大肠埃希菌仍为新生儿化脓性脑膜炎的常见致病菌。（2）两例患儿生后出现临床感染征象，相关化验检查提示化脓性脑膜炎后立即予抗感染治疗，抗生素使用疗程参考《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019 版）》[9]，足疗程使用抗生素，随后在较短时间患儿出现病情反复；两名患儿住院期间头颅MRI 均有异常改变，分析可能并发脑膜脑炎。有文献报道，化脓性脑膜炎患儿脑表面可能形成微小囊泡，病原菌被包裹，患儿在治疗过程中再次出现发热及血液、脑脊液相关指标复升可能与包裹病原菌的囊泡破裂有关[10]。说明在化脓性脑膜炎治疗过程中如果考虑并发脑膜脑炎，多提示治疗困难，可能预后不良。（3）本文报道的病例一为早产儿，该患儿病程中出现新的病原菌感染，最终出现严重梗阻性脑积水，最终放弃治疗；而另一病例足月患儿抗感染治疗过程中未出现其他病原菌感染，最终好转出院，由此推断足月儿血脑屏障发育优于早产儿，当发生侵袭性细菌感染时，足月儿出现感染相关并发症或合并多种病原菌感染的风险较早产儿小，治疗可能相对容易，预后更佳，但这一推论仍需更多的临床资料以证实。另外，化脓性脑膜炎治疗过程中出现多种病原菌感染，可能提示需延长抗生素使用疗程，必要时需加用万古霉素、利奈唑胺等强有力的抗生素。（4）如图1 所示，实验室检查发现，在治疗过程中，病例1 患儿生后11 天、78 天出现病情反复，血液白细胞计数、中性粒细胞百分比出现复升，而血液CRP 并无明显升高，由此可以推断，在化脓性脑膜炎患儿治疗过程中，不能单纯依靠CRP 作为治疗效果的评价指标；如再次出现全身感染征象，而血液白细胞计数、中性粒细胞百分比也复升，需警惕难治性脑膜炎可能，可能提示抗生素使用疗程需延长。（5）治疗效果欠佳患儿，应尽早行头颅 MRI 检查，并在疗程结束后复查[11]。Oliveira 等[12]的研究显示，81% 的新生儿化脓性脑膜炎患儿的头颅 MRI 检查可出现异常表现，有异常表现的患儿所需抗生素治疗疗程更长。

综上所述，新生儿难治性化脓性脑膜炎病例日益增多，发病时患儿缺乏特异性临床表现，故应提高临床医生对该病的识别。化脓性脑膜炎患儿在治疗过程中如果出现血液感染指标和脑脊液指标恢复缓慢、或相关指标下降后出现反弹合并有感染相关临床表现，需警惕难治性化脓性脑膜炎。对难治性化脓性脑膜炎的患儿应早期完善头颅MRI 检查，对疾病的严重程度早作判断，以指导临床治疗及评估预后；抗生素需延长使用疗程至5-6 周，如出现血液感染指标和脑脊液指标恢复缓慢、或相关指标下降后复升，需加用万古霉素、利奈唑胺等强有力的抗生素，辅以降颅压、控制惊厥、免疫支持等对症支持治疗；疗程结束后临床观察不少于72 小时，并动态复查头颅MRI 检查及相关指标，以评估临床治疗效果，改善不良预后。