PEG-rhGH 治疗儿童GHD 依从性分析

李珺，刘德云

（安徽医科大学第二附属医院，安徽 合肥）

0 引言

身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3 百分位数以下称为身材矮小症[1]。其中由于腺垂体合成和分泌生长激素部分或完全缺乏所致的身材矮小，称为生长激素缺乏症（GHD）。自1985 年重组人生长激素（rhGH）用于替代治疗GHD，经大量研究表明rhGH 疗效明确，且安全性较好[2]，已被美国FDA批准用于治疗GHD 患者，目前已经在全球范围广泛应用[3][4]。用于治疗GHD 的rhGH 儿童推荐剂量为0.075 IU～0.15 IU/kg/d[5]，每晚睡前 30 分钟皮下注射一次。由于短效rhGH 在人体内的代谢半衰期较短，约为0.5～2 小时，患儿需要每天注射治疗，长期频繁注射大大降低了病人的用药依从性。因此，通过改变rhGH的剂型，改善药物的代谢参数，延长代谢半衰期，减少注射次数，降低患儿痛苦，增加患儿用药依从性，生长激素按时足量的治疗有利于实现最佳治疗效果。在rhGH 分子的N-末端通过稳定的共价键耦联一个聚乙二醇（PEG）修饰剂分子，保护蛋白质分子不易被水解或酶解保护生物活性，延长半衰期，增加在体内产生长效的药理作用，同时能提高被修饰药物的水溶性、增加生物相容性、改善组织分布、降低毒性作用等。在已完成的长效聚乙二醇重组人生长激素的II 期及III 期临床试验证实，PEG-rhGH 治疗GHD 儿童有效且安全，疗效不劣于每日rhGH[6]。

1 研究对象及方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入标准

（1）确诊为GHD：

根据2005 年中国九大城市儿童的体格发育统计身高数据，身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3 百分位数以下；

年身高增长速率（HV）≤5.0 cm/yr；

在两种不同的生长激素激发试验中患儿血浆GH峰值＜10.0 ng/mL；

骨龄（BA）女孩≤9 岁、男孩≤10 岁，骨龄比实际年龄落后2 年以上，即实际年龄-骨龄≥2 年；

（2）青春发育期前，年龄≥3 岁，性别不限；

（3）6 个月内未接收过生长激素治疗；

（4）受试者愿意并能够配合完成预定的访视、治疗计划和实验室检查等试验程序，签署书面知情同意书。

1.1.2 排除标准

（1）肝、肾功能异常者（ALT＞正常值上限2 倍，Cr＞正常值上限）；

（2）乙型肝炎病毒检测抗-HBc、HBsAg 和HBeAg均为阳性者；

（3）已知高度过敏体质或对本研究试验药物过敏者；

（4）患有严重心肺、血液系统、恶性肿瘤等疾病或全身感染，免疫功能低下患者；

（5）糖尿病患者；

（6）生长发育异常，如Turner 综合征、体质性青春期发育延迟、Laron 综合征、生长激素受体缺乏等，生长落后的女孩未排除染色体异常者；

（7）3 个月内参加过药物临床试验者；

（8）抗hGH 抗体阳性的患者；

（9）研究者认为不适合入选本临床试验的其他情况。

1.2 方法

1.2.1 一般资料

本研究为随机、多中心的IV 期临床试验，本文为其中一个中心研究成果，主要研究聚乙二醇重组人生长激素用药依从性，且已通过药物伦理委员会审查，每名患儿父母或法定监护人均已签定知情同意书。研究周期为 26 周，分别在基线、治疗后 4 周、13 周、26 周于本研究中心进行访视。本研究共纳入患儿81 名，其中男性患儿40 名，女性患儿41 名，具体分入治疗组为注射聚乙二醇重组人生长激素0.14mg/kg/w 组男、女性患儿数量分别为10 名、9 名，注射聚乙二醇重组人生长激素0.20mg/kg/w 组男、女性患儿数量各位11 名，注射短效生长激素每日0.15IU/kg/d 组男、女性患儿数量分别为19 名、21 名。纳入的患儿实际年龄最大10 岁，最小5 岁，且骨龄符合纳入标准。所有患儿体重均在正常范围内，无营养不良、消瘦、超重、肥胖等。

1.2.2 分组方法

本试验采取随机分组法：将研究中的81 名符合纳入标准的患儿以抽签方式随机抽取1-81 号编号，双号为注射短效生长激素（每日0.15IU/kg/d）组共40 人，单号为注射聚乙二醇重组人生长激素组共41 人，其中单号以由小到大分配，前19 名患儿注射聚乙二醇重组人生长激素0.14mg/kg/w、后22 名患儿注射聚乙二醇重组人生长激素0.20mg/kg/w。

1.2.3 给药方法

患儿睡前皮下注射，由患儿父母或法定监护人注射，注射部位包括双上臂，两侧大腿根部及脐周，同一注射部位应避免反复频繁注射。患儿每次注射生长激素的剂量，以访视后最新体重为准，聚乙二醇重组人生长激素每周给药1 次，短效生长激素每日给药1 次，共持续给药26 周。所有患儿所用药物均统一提供。

1.2.4 观察指标

本文主要研究对比聚乙二醇重组人生长激素与短效生长激素之间的用药依从性，由家长在治疗日记卡上准确纪录患儿每次用药情况，若未在给药当日注射生长激素，应纪录漏针1 次。本研究共有4 次访视，分别为基线、治疗后 4 周、13 周、26 周，每次访视统计患儿的用药漏针情况，研究结束后比较每组患儿的漏针率，即漏针次数/所需注射药物次数总和。为避免患儿家长发生遗漏用药而隐瞒不报或未按要求剂量用药，每次访视将回收药物空瓶。

2 统计分析

分析的数据包括基线、治疗后 4 周、13 周、26 周进行4 次访视共81 例入选患儿的监测数据。基线值采用t检验、Wilcoxon 秩和检验和 χ2检验（包括CMH-χ2检验）进行组间比较，χ2检验比较各组漏针率，P≤0.05 将被认为所检验的差别有统计学意义。

3 结果

3.1 基线

本研究共81 名符合纳入条件患儿，男女比例无较大差异（男性 40 名，女性 41 名），随机分配为三组。每周PEG-rhGh 0.14mg /kg/w 给药剂量治疗组、每周PEG-rhGh 0.2mg/kg/w 给药剂量治疗组及短效生长激素每日0.15 IU/kg/d 给药剂量治疗组年龄均数分别 为 7.05±1.13 岁、7.05±1.25 岁、7.03±1.33 岁，年 龄无明显差异。三组身高均数分别为109.53±6.82cm、109.18±7.17cm、109.25±7.67cm，治疗前基础身高接近。入选患儿体重均在各患儿年龄相应体重正常范围内。每周PEG-rhGh 给药治疗组的基线与实际年龄身高标准差高于每日短效生长激素给药治疗组，但无统计学差异。三组患儿治疗前基线的年生长速率相近，均小于5cm/yr。

通过比较每周PEG-rhGh 0.14mg/kg/w、0.2mg/kg/w 及每日注射短效生长激素0.15 IU/kg/d 给药剂量治疗组三组之间人口学和基线的各项数据均无统计学差异（见表 1）。

表1

表1

注：[1]a：t 检验，b：Wilcoxon 秩和检验，c：卡方检验[2] 年龄（岁）=（知情同意日期 - 出生日期+1）/365.25，保留1 位小数

分组项目0.14mg/kg/w N=19 0.20mg/kg/w N=22 0.15 IU/kg/dN=40 P 值[1]性别（男/女）10/9 11/11 19/21 0.932 c年龄（岁）[2] 7.05±1.13 7.05±1.25 7.03±1.33 0.996 b身高（cm） 109.53±6.82 109.18±7.17 109.25±7.670.987 a体重(kg) 19.05±2.41 18.82±2.63 18.58±2.18 0.761b接受过生长激素药物治疗、例数（%）0（0.00） 0（0.00） 0（0.00）基线与实际年龄身高标准差（cm）-4.32±1.29 -4.41±1.26 -3.95±1.89 0.505a基线年生长速率（cm/yr） 3.74±1.37 3.45±1.01 3.55±1.01 0.710b

3.2 用药依从性

持续26 周用药漏针情况统计结果，每周PEG-rhGh 0.14mg /kg/w 给药剂量治疗组共19 名患儿，应注射494 针，实际该组有一名患儿在26 周用药过程中有2 次漏针情况，注射药物日记卡记录因患儿注射药物部位出现红肿，暂停注射，故每周PEG-rhGh 0.14mg /kg/w 给药剂量治疗组漏针率为0.4%。每周PEG-rhGh 0.2mg/kg/w 给药剂量治疗组共22 名患儿，应注射572针，实际在26 周访视过程中有两名患儿各有一次漏针情况，均因上呼吸感染暂停注射药物，故每周PEG-rhGh 0.2mg/kg/w 给药剂量治疗组漏针率为0.35%。短效生长激素每日0.15 IU/kg/d 给药剂量治疗组共40 名患儿，应注射7280 针，在26 周用药过程中合计共有70 次漏针情况，注射药物日记卡记录的漏针原因均是与药物无关的呼吸道胃肠道等儿童常见感染性疾病，如发热、咳嗽、腹泻等，患儿家长为减少患儿痛苦，暂停注射，故短效生长激素每日0.15IU/kg/d 给药剂量治疗组漏针率为0.96%。每周PEG-rhGh 0.14mg /kg/w 给药剂量治疗组与每周PEG-rhGh 0.2mg/kg/w 给药剂量治疗组均漏针2 次，漏针率差距较小且无统计学意义。合计PEG-rhGh 两组数据共漏针4 次，漏针率为0.38%，小于短效生长激素每日0.15IU/kg/d 给药剂量治疗组漏针率0.96%，统计分析P值＜0.05 有统计学意义。（见表 2、3）

表2

表3

4 讨论

目前国内针对生长激素治疗依从性研究较少，且无明确用药依从性评定标准，但根据本研究26 周统计数据表明PEG-rhGH 治疗儿童GHD 用药依从性较每日rhGh 好。根据国外短效生长激素（rhGh）用药依从性调查研究表明，在儿童及青少年群体不按要求用药现象普遍，且用药依从性良好的患儿生长速率线性增长更显著[7]。有研究表明用药依从性差可能与用药思想教育不良，心理和情绪问题，社会问题或药物注射装置的技术问题有关[8]，在延长生长激素半衰期的同时，可以改进药物注射装置，减少患儿用药时的恐惧心理，从而增加用药依从性。聚乙二醇重组人生长激素（PEG-rhGh）通过将生长激素耦联安全的PEG 分子[9]，使生长激素长效化延长生长激素注射周期，降低治疗成本，减少患儿皮下注射药物的痛苦，增加治疗依从性有益于提高治疗疗效。本研究的用药依从性是通过比较各组漏针率，漏针情况由注射日记卡得知，监测GHD 患儿用药情况的注射日记卡由患儿父母或法定监护人填写，即使每次访视时回收药物空瓶，监督患儿用药情况，但仍可能存在主观因素，患儿家长因患儿身体不适或者遗忘而未予患儿注射药物，为避免谴责而没有如实填写。故需改进用药纪录装置，国外有研究中心为评估短效生长激素用药依从性，使用一种隐藏针电子自动注射装置，可纪录注射日期、时间及剂量[10]。患儿遗漏注射药物常见原因是与药物无关的呼吸道胃肠道等儿童常见感染性疾病，如发热、咳嗽等，经过统计学分析无统计学意义。本研究治疗周期较短，样本量较小，为提高研究结果精确度，可延长治疗时间，增大观察样本量。另外可进一步对比研究青春期前GHD患儿PEG-rhGh 用药依从性和青春期GHD 患儿用药依从性情况。