2型糖尿病与颊黏膜鳞状细胞癌临床相关性研究

谢静婵 樊丽娜 周文土 傅升

颊黏膜癌发病率仅次于舌癌，占口腔恶性肿瘤的第二位[1-2]，病理类型以鳞状细胞癌居多(占 90%以上)。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是由于机体胰岛素抵抗和胰岛素作用不足导致的以高血糖为主要特征的代谢性疾病。Yuan等[3]及Yuhara等[4]的研究认为糖尿病可增加某些恶性肿瘤发病风险，包括肝癌，结直肠癌和乳腺癌。流行病学研究也将糖尿病列为口腔鳞状细胞癌(OSCC)的危险因素[5]，王新革等[6]的研究表明糖尿病可能是舌鳞状细胞癌的危险因素，但糖尿病能否对颊黏膜鳞状细胞癌(简称颊鳞癌)产生影响尚未见报道。本研究通过回顾性研究分析T2DM对颊鳞癌发病、围手术期以及预后等方面的影响,意在了解T2DM和颊鳞癌的内在联系。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2008 年1 月～2013 年1 月于中国人民解放军联勤保障部队第900医院初诊为颊鳞癌的患者107 例。所选病例入院前未行放疗及化疗，经活检诊断明确，全部经手术治疗。

1.2 诊断标准

1.2.1 T2DM诊断标准 糖尿病的纳入标准：入院时空腹血糖水平≥ 7.0 mmol/L,或者经二级以上医院确诊为II型糖尿病的患者。

本研究中涉及到的II型糖尿病患者，包括在诊断为颊鳞癌前已确诊的II型糖尿病，或者在颊鳞癌诊断的同时确诊为II型糖尿病。

1.2.2 颊鳞癌诊断及分期标准 所有颊鳞癌患者均经手术前活检确诊，术后标本常规行病理组织学检查。依据2002国际抗癌联盟(UICC)分期标准，TNM分为I、II、III、IV。

1.2.3 Ki-67抗原表达判定标准 Ki-67以细胞核呈棕黄色为阳性表达，根据阳性细胞率分为二级：Ki-67(+)，阳性细胞率≥10%。

1.3 分组

将上述患者分为糖尿病组(DM)与非糖尿病组(Non-DM)。诊断为颊鳞癌前或同时确诊为T2DM。非糖尿病组包括既往无糖尿病史且目前不能诊断为糖尿病的患者。

1.4 分析变量

分析变量包括年龄、性别、平均空腹血糖、临床分期、病理分级、颈淋巴清扫手术率、淋巴结转移率、肿瘤复发率、Ki-67抗原阳性率及术后并发症。

1.5 统计学分析

使用SPSS 19.0统计对数据进行统计学分析。计数资料以百分数表示，采用χ2检验比较，检验水准设定为α=0.05，P<0.05代表差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 入院基本情况

总计107 例患者，男女比1.14∶1(57/50)，年龄39～84 岁。其中T2DM患者19 例(17.76%)，男女比1.375∶1(11/8)，非T2DM患者88 例(82.24%)，男女比1.09∶1(46/42)；经过检验，P=0.656，2 组之间差异无统计学意义。2 组平均年龄分别为(56.25±9.80) 岁与(57.32±13.29) 岁，糖尿病组40～60 岁占54%。糖尿病组入院空腹血糖(9.5±4.2) mmol/L，非糖尿病组入院空腹血糖(4.8±0.5) mmol/L。

2.2 T2DM组与非T2DM组临床及病理特征比较

见表1。

2.3 糖尿病组与非糖尿病组淋巴结转移率及肿瘤复发率比较

见表2。

表1 临床及病理特征组间比较 [n(%)]Tab 1 Comparison of clinical and pathological characteristics between the 2 groups [n(%)]

表2 淋巴结转移率及肿瘤复发率组间比较 [n(%)]Tab 2 Comparison of lymph node metastasis rate and tumor recurrence rate between the 2 groups [n(%)]

2.4 糖尿病组与非糖尿病组Ki-67抗原阳性率

T2DM的颊鳞癌组中，Ki-67抗原低表达患者8例(42.1%)，Ki-67抗原高表达患者11 例(57.9%)；非T2DM的颊鳞癌组中，Ki-67抗原低表达患者59 例(67.1%),Ki-67抗原高表达患者29 例(32.9%)，经检验，得P<0.01，2 组之间的差异有统计学意义。

2.5 术后并发症

糖尿病组与非糖尿病组术后并发感染最常见，分别为3 例(4/19，21.05%)与5 例(5/88，0.06%)(P<0.01)。糖尿病组最常见的并发症为术区感染(表3)。

表3 2 组患者术后并发症 [n(%)]Fig 3 Postoperative complications of the 2 groups [n(%)]

3 讨 论

3.1 T2DM与颊鳞状细胞癌临床特征的关系

颊黏膜鳞状细胞癌占口腔癌总数的20%～30%，术后局部复发是影响预后的首要因素[7]。有研究表明，肿瘤分期、肿瘤分化程度及颈部淋巴结转移率等是与颊黏膜鳞状细胞癌复发相关的临床病理因素[8]。本研究中，T2DM的颊鳞状细胞癌组肿瘤分期Ⅲ+Ⅳ期63.2%，显著高于无T2DM的颊鳞状细胞癌组肿瘤分期Ⅲ+Ⅳ期(11.4%)，研究结果提示，T2DM的颊鳞状细胞癌组患者肿瘤分期更晚。在研究中，2 组病理分级以高分化占大部分，2 组间差异无统计学意义；T2DM的颊黏膜鳞状细胞癌组术后复发率47.3%，非糖尿病的颊黏膜鳞状细胞癌组27.3%，差异无统计学意义。本研究数据提示颊黏膜鳞状细胞癌侵袭性高，虽病理分级不高且治疗充分，仍具局部复发的高危性。研究结果与Lee等[9]的观点一致。本研究中糖尿病组与非糖尿病组的颈部淋巴结转移率分别为78.95%、18.18%，差异明显，提示T2DM增加颊黏膜鳞状细胞癌患者的颈部淋巴结转移率。有学者认为，颊黏膜鳞状细胞癌一旦出现颈部淋巴结转移将大大降低患者的5年生存率。Ki-67蛋白功能与细胞有丝分裂有关，能反映细胞增殖情况,其阳性率高低可以反映肿瘤细胞的增殖活性，与细胞增殖、病变恶性程度密切相关[10]。2 组中Ki-67抗原阳性率差异有统计学意义，本研究数据提示T2DM的颊黏膜鳞状细胞癌组肿瘤细胞增殖活性较高，恶性程度较高。

综上所述，T2DM增加颊黏膜鳞状细胞癌的恶性程度及颈部淋巴结转移机率，影响患者的预后。

3.2 T2DM与颊黏膜鳞状细胞癌手术后并发症

本研究中T2DM的颊黏膜鳞状细胞癌组中术后合并感染机会明显增高，其原因可能与合并T2DM后机体内物质代谢异常，特别是蛋白质合成不足导致血清中补体、抗体浓度下降；微血管结构异常等影响机体免疫防御能力。同时血液中高浓度的葡萄糖促进病原微生物生长繁殖。但其他并发症尚未发现明显的关联。

3.3 颊黏膜鳞状细胞癌中糖尿病的发病率

T2DM是多种癌症发病的危险因素，包括乳腺癌、大肠癌、胃癌等[11]。guo等[12]报道表明T2DM患者显著增加总体患癌风险；T2DM可能是头颈部鳞状细胞癌的一个相关危险因素[13-14]。本研究数据提示颊黏膜鳞状细胞癌患者中T2DM患病率为17.76%，大约是普通人群患病率(9.7%)的1.8 倍，说明T2DM患者患颊黏膜鳞状细胞癌的风险增加。

3.4 T2DM影响颊黏膜鳞状细胞癌发生、发展的机制

T2DM发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛素作用不足，现代生物学研究表明恶性肿瘤对糖类、氨基酸等营养物质需求比正常细胞大。研究发现血管内皮因子(VEGF)是口腔癌的相关抗原；存在于患者血清及肿瘤细胞内[15]。胰岛素受体(IR)是一种酪氨酸激酶受体。胰岛素与IR结合可以诱导血管内皮细胞的迁移和新血管的形成，从而促进肿瘤的增殖和转移，作用于VEGF通路[16]。已有研究证实VEGF通路是糖尿病影响乳腺癌的重要位点，但糖尿病会否通过VEGF位点影响颊黏膜鳞状细胞癌尚未见报道。表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜受体酪氨酸激酶，口咽癌EGFR表达率可高达95%～100%。糖尿病患者其组织中EGFR数量增加，同时EGFR性质及配体浓度也发生改变[17]。虽产生以上两点间接说明T2DM参与颊黏膜鳞状细胞癌的发生及发展，但仍缺乏直接证据表明T2DM诱导颊黏膜鳞状细胞癌发生。

4 结 论

T2DM是颊黏膜鳞状细胞癌相关危险因子，增加颊黏膜鳞状细胞癌手术后感染并发症的发生，合并T2DM的颊黏膜鳞状细胞癌肿瘤分期晚，预后差。临床上要及时检测及控制患者血糖，降低围手术期感染风险及T2DM对颊黏膜鳞状细胞癌预后的影响。T2DM与颊黏膜鳞状细胞癌的内在联系仍需进一步探讨及研究。