减重手术在肥胖合并Prader-Willi综合征病人的应用效果

陈国骥 综述 杨 华，王存川 审校

（暨南大学附属第一医院肥胖与代谢外科，广州 510630）

Prader-Willi综合征(Prader-Willi syndrome，PWS)，又称小胖威利综合征，是一种罕见的基因疾病，最早于1956年报道。国外报道新出生婴儿患病率为1/10 000～1/30 000[1-2]，国内尚无流行病学报告[3]。国外报道PWS病人儿童和青少年时期约40%合并病态性肥胖，成年后该比例增长至82%～90%[1,4]。肥胖及其相关并发症发生可对生命造成威胁，也令病人融入社会困难。PWS病人属于肥胖高发人群，亦是一类特殊人群。国内、外学者近20余年对其认识和治疗有了长足的发展。减重手术作为一种外科治疗，也成为PWS病人的重要选择。

PWS的临床表现和肥胖机制

PWS相关基因仅在父源性染色体表达，在母源性染色体中受抑制。60%～70%病人为父源性染色体(15q11-q13)基因表达缺失。其微缺失又进一步分为Ⅰ型和Ⅱ型，分别缺失7Mb和5Mb。30%～40%病人为母源同源二倍体，三倍体修复后形成。约3%为印记中心缺失，即父源性染色体15q11-q13区域源于母源性染色体[5-6]。表达缺失与编码表达小核核糖核蛋白肽N的基因以及非编码RNA SNORD116有关[7]。

PWS病人基因表型不尽相同，故临床表现多种多样。实际上不同国家和民族PWS病人的症状比例亦有差别，我国仍缺乏大样本资料[3,8]。临床症状总体来说有迹可循。病人婴儿时期肌张力低下、吸吮乏力、喂养困难、生长迟缓，女性阴蒂或小阴唇发育不全。国外报道80%～90%男性合并隐睾。9月龄婴儿出现食欲和体重增加，6岁后逐渐出现特征性过度摄食症状，加上能量需求下降，导致病态性肥胖。PWS病人体脂大多积聚于腹部、臀部和股部，但与非PWS肥胖病人相比，脏器脂肪较少。随后，病人智力低下、精神心理障碍以及身材矮小、性腺功能减退、自损性皮炎等症状相继出现。可有特征性面容、手足细小、手狭窄并尺侧平直、脊柱侧凸等体征。2型糖尿病、甲状腺功能减退也不少见[1,6,8-10]。在一项对352例PWS的研究中，上述3种遗传类型的病人出现肥胖或过度摄食症状的年龄差异无统计学意义(P＞0.05)[11]。

目前的研究仍未完全阐明PWS病人产生过度摄食等相关症状的具体分子机制[12]。主流观点认为，PWS病人下丘脑激素分泌和饱中枢功能障碍引起能量消耗降低、激素缺乏和摄食行为改变，继发性肾上腺和性腺功能减退等。PWS病人体内生长激素缺乏。低生长激素引起病人肌肉量减少、体脂增加以及生长迟缓。生长激素缺乏导致血浆生长激素释放肽在各年龄段处于一种高循环水平状态。生长激素释放肽由肠道P/D1细胞分泌，通过下丘脑的中央调节机制刺激食欲、能量代谢和胃动力。此外，瘦素、胰肽等内分泌因素也可能与PWS病人的多食症状有关[4,13-14]。

PWS病人的早期诊断和治疗可减少日后症状的发展。早期诊断主要利用分子遗传诊断和Cassidy临床诊断标准。生长激素是主要治疗，同时行严格的饮食营养管理[1,3]。有研究指出，越早期诊断并应用生长激素等治疗，能显著降低肥胖及其相关并发症发生风险，在外表、身高、智力、认知、社会生活方面表现得更好。但成年后仍需多学科团队管理，以进一步治疗[11,15-17]。PWS病人的静息能量消耗下降，热能摄入只需推荐的60%～80%。另外还需注意营养均衡[18]。

过度摄食是PWS最值得关注的症状。肥胖症合并高血压病、糖尿病、脂肪肝、高尿酸血症、高脂血症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等代谢并发症发生的风险明显上升。PWS病人的过度摄食行为无疑会加重肥胖，进一步加重心肺负荷，促进代谢并发症发生的进展。

减重手术应用效果

减重手术已被广泛证实，对成年肥胖症病人安全有效。减重手术是目前病态性肥胖合并代谢并发症病人的最有效治疗方法[19]。最近几年已有越来越多的证据，支持减重手术在儿童和青少年(2～18岁)能取得良好疗效，糖尿病和高血压的缓解率可优于成年人。我国于2019年编写第2版《中国儿童和青少年肥胖症外科治疗指南》[20]。美国、欧洲等相继发布青少年儿童减重手术治疗的相关指南[21-24]。PWS病人的病态性肥胖及其代谢并发症符合减重手术的适应证，术后体重下降、代谢并发症缓解等疗效将为病人带来收益。

有研究认为，PWS人群的死亡率比正常人群高3～20倍，且因肥胖及其并发症发生在青少年甚至儿童时期引起死亡[25-27]。除了肥胖因素，PWS病人由于本身上呼吸道的低张力、对低氧血症和高碳酸血症的低反应性、发生阻塞性睡眠呼吸暂停综合征[28-30]，进一步增加呼吸功能衰竭的进展和死亡风险。若PWS病人能在青少年时期控制体重并减少肥胖相关并发症，则有望减少或治愈肥胖相关疾病，从而延长病人寿命、提高生活质量。

国内、外关于减重手术在PWS综合征病人的应用不多。大多数为病例报道和病例系列。我国2010年后发表的PWS病人减重手术见表1。国际上采取减重分析和报告系统(bariatric analysis and reporting outcome system，BAROS)标准。EWL%为额外体重减轻百分率，EWL=(术前体重-术后体重)/(术前体重-理想BMI对应体重)。理想BMI为25[36]。将减重效果良好或极佳定义为EWL≥50%(极佳为EWL≥75%)，＜50%为减重效果不足，25%～49%为一般，≤24%为失败[37]。

2010年后，国外学者发表的主要研究和报告如下。

Alqahtani等[38]对 24例 PWS病人(男 14例，女 10例)进行1∶3的匹配对照研究，术式均使用LSG。PWS病人年龄(10.7±3.9)(4.9～18)岁，19例＜14岁。PWS病人术后 2 年EWL=57.9%±19.4%；术后 5年 EWL为 38.4%±25.6%，对照组(非 PWS病人)为 75.4%±28.3%，1例 PWS病人因 OSAS复发及心功能衰竭行修正手术。两组术后5年在BMI变化、身高变化及并发症(OSAS、高血压、糖尿病、血脂紊乱)缓解率方面差异无统计学意义(P＞0.05)，但EWL差异有统计学意义(P=0.01)。PWS病人中，87.5%OSAS、70%高血压、100%糖尿病获得缓解。除1例OSAS复发，其余病人的代谢并发症皆获得好转。病人代谢并发症缓解效果理想，病人家属表示更易控制过度摄食行为。Marceau等[39]对3例年龄(15～16)岁PWS病人行胆胰转流-十二指肠转位术，进行 13～17年的随访。2例体重复增：1例BMI由术前78.5增至82.4，术后4年行修正术后因肺部感染、多器官功能衰竭而死亡；1例术前BMI为 57.0，术后 14年 48.4，且高血压病、糖尿病复发。另1例术后13年(包括1次修正手术)BMI由48.0降至33.0，过度摄食行为易受到控制。Musella等[40]对3 例(14～18)岁 PWS 病人行 LMGBP，术前 BMI 51.00±4.13，分别随访6个月、1年、2年，病人高血压病、OSAS等并发症缓解，平均 EWL为(65.7%±11.9%)(56%～79%)，空腹血浆Ghrelin明显下降。Cazzo等[41]对1例25岁PWS男性病人行胆胰转流术，术前BMI为55，合并糖耐量减低，术后1年EWL为55%，无糖耐量减低，但回到简单的工作岗位。Martinelli等[42]对 1例 16岁 PWS男性病人行 LSG，术前 BMI为80.9，合并导致呼吸功能衰竭的重度OSAS、高血压病以及糖耐量减低，术后6个月，EWL为29.2%，代谢并发症、情绪及摄食行为获得改善，更好地进行社交活动。

上述文献中，Marceau等[39]和Liu等[35]的结果显示PWS病人术后疗效难以长期维持。Liu等[35]报道代谢并发症好转或缓解仅维持2年，而Marceau等[39]发表的数据不足，因此不能充分说明PWS病人减重术后不能长期维持效果。其余研究结果皆显示明显的疗效。Alqahtani等[38]纳入的PWS病人术前均未使用生长激素，所有PWS病人术后1年EWL≥60%，且所有病人合并OSAS，重度肥胖和OSAS是生长激素的禁忌证，使用后可增加猝死风险，而LSG术后体重减轻、OSAS缓解将为生长激素治疗奠定基础。另外，美国代谢与减肥外科协会发布的指南认为[43]，由于缺少治疗方案，可考虑对PWS病人(尤其合并代谢并发症时)进行减重手术。减重术后病人症状得到控制，才有利于进一步作出治疗方案。

总体随访结果

减重手术在PWS的应用已经有40余年。结合Gibbons等[44]和Liu等[35]对1974年至2009年间国外学者发表于主要刊物上文献的术后效果总结，共54例 (12例随访数据缺失)，加上本文所述及2010年后发表文献中的43例(1例随访数据缺失)，共84例。55(65.5%)例病人的随访时间≥3年，29例(34.5%)＜3年，EWL 从-5.9%至 84.2%不等[35,45-46]。随访＜3年的29例中，20例获得减重良好或极佳效果，1例因心功能衰竭死亡。EWL%未达50%的病人，大多数代谢并发症获得缓解。随访≤6个月3例，EWL＞24%，并发症和PWS相关症状明显改善。考虑到肥胖并发症会增加死亡风险，这样的术后效果对于PWS病人来说无疑是一种收益。随访≥3年的55例病人中，按照最后一次随访时间计算，仅3例获得减重良好或极佳效果，3例术后因代谢并发症死亡。值得注意的是，在随访数据较完整的文献中，PWS病人在术后1～2年能获得减重良好效果，并发症也明显改善或缓解。然而随后EWL逐年递减，到最后一次随访，EWL-5.9%～44.4%不等，即长期来看术后减重效果不足。少数病人代谢并发症缓解后复发，甚至因此死亡[35,39]。但从Alqahtani等[38]和 Marinari等[47]发表的 39例(39/55，70.9%)结果来看，尽管EWL＜50%，代谢并发症的治疗仍获得理想的疗效，提高病人的生活质量。平均EWL分别在术后5年达38.4%±25.6%，术后10年40%±27%。

表1 PWS病人减重手术前、后情况（n=11）

减重术式选择及其疗效

在术式选择方面，32例行胃袖状切除(SG)，24例行胆胰分流 (biliopancreatic diversion，BPD)，6例行迷你胃旁路术(MGBP)，4 例行 BPD-十二指肠转流(duodenal switch，DS)，2例行RY胃旁路术(RYGB)。胃束带手术等基本已退出历史舞台的治疗方式，暂不予分析。以下对前面5种术式进行简要分析。

为了获得更好的疗效与安全性，美国代谢与减重外科学会以及我国指南都推荐儿童和青少年(2～18周岁)减重术式优先考虑SG[20,43]。接受LSG的病人中，Alqahtani等[38]纳入24例青少年和儿童PWS的匹配病例对照研究 (如前所述)，获得令人满意的疗效。其余5例随访时间＜3年，也显示手术疗效明显[31,33-34]。但Liu等[35]术后随访10年发现，2例病人(15岁和23岁)经历术后2年的快速减重期后，体重逐年复增、代谢并发症复发。

成年人接受BPD或BPD-DS能获得最好的减重效果及代谢并发症缓解率，但术式过多地改变解剖结构并带来营养缺乏的高风险。目前国内、外的学会皆不推荐应用于儿童、青少年[20,43,48-49]，但仍可为PWS病人带来确切疗效。Marinari等[47]纳入 15例行 BPD的 PWS病人(12～25岁，4例＜18岁)，术后5年13例EWL＞24%，其中8例＞50%。所有病人代谢并发症无复发，1例因严重营养不良行修正手术。经Spearman秩检验分析指出，PWS病人的术后5年EWL与手术年龄的差异无统计学意义，而与生活方式评分呈正相关(r=0.854 8,P＜0.001)，与IQ评分无关。生活方式评分(1、2、3分)以定期参与工作和随诊为最高分。1例12岁手术、生活方式1分的病人术后9年体重复增，并因呼吸功能衰竭死亡。较小样本的报道中(共13例)[39,46,50-54]，有8例随访时间≥3年。Brossy[54]报道的病例术后3年减重20 kg，可控制摄食。Marceau等[39]报道如前所述(3例均＜18岁)，4例(87.5%)由于术后管理不足、过度摄食而体重复增，无明显疗效[46,52]。其余 5例(1例 13岁)随访时间＜3年。Antal等[53]报道的13岁女性术后2年BMI由47.56降至 27.39，重度OSAS缓解而无需吸氧，过度摄食症状得到控制，社会生活改善明显。另外4例随访12～28个月，EWL分别为36%、50%、58%和62%，代谢并发症缓解，过度摄食症状和社交、家庭生活明显改善[50-51,53]。PWS病人接受BPD或BPD-DS可获得满意疗效，根据Marinari等[47]的经验，保持长期疗效需指导病人维持良好的生活方式。

已有国外学者证实，术后2年在减重效果和代谢并发症缓解方面OAGB不劣于RYGB，但OAGB有更高的术后并发症发生率和胆汁反流的风险[55]。Fong等[33]和Musella等[40]报道的4例MGBP术后2年都获得减重良好效果，2例减重效果极佳，并一直接受精神心理治疗。Kobayashi等[56]报道，1例病人RYGB术后18个月EWL为57.8%，代谢并发症缓解，并规律工作。Liu等[35]报道，1例OAGB术后78个月死亡，1例OAGB和1例RYGB术后减重效果良好或极佳维持5年，但OAGB术后10年EWL为2.7%，代谢并发症无明显改善，RYGB术后6年EWL为42.7%且2型糖尿病复发、合并高血压。

PWS病人的过度摄食行为，即使经过内科治疗和饮食控制等综合管理也难以控制，且暂无药物能对其有效抑制[4]。在以上报道中，5种术式都能令病人控制该症状，这可能与术后体内激素水平改变有关。数篇研究中空腹血浆Ghrelin在术后明显下降，并观察到过度摄食行为得到更好控制[33,35,38,40]。已有研究表明，Snord116或Magel2基因微缺失导致Ghrelin异常升高，激活下丘脑多个区域而产生包括过度摄食在内的PWS相关症状[13]。因此，Ghrelin水平可能与术后进食行为的改变有关。另外，Liu等[35]于术后第1年检测到病人体内Ghrelin水平明显下降，5例EWL为47.9%±23.6%(27.7%～87.8%)，但未在全部随访过程中检测Ghrelin。病人随后不能有效控制过度摄食症状，最终肥胖及代谢并发症复现。

有研究指出，PWS病人有轻度至中度的智力障碍，对时空认知、比喻理解等存在缺陷，也难以自我决定和适应变化；情感方面，难以辨认他人情感，易怒、缺乏同理心[57]。认知缺陷和精神心理欠佳会使病人依从性差而对减重手术疗效产生负面影响[58]。笔者注意到，能保持较好疗效的病人(包括成年人及未成年人)，都获得较好的社会和家庭支持[38,41-42,47]。考虑到PWS病人的特点，减重效果的标准或许应调整，如采取Mason等[59]发表的标准——以EWL≥25%定义为成功的减重效果，同时将OSAS、高血压、糖尿病等代谢并发症的缓解和过度摄食症状的控制纳入评估。

总结与展望

减重手术对于PWS的疗效和术式选择仍需更多长期随访的实例和更高级的证据。总之，PWS病人接受减重手术能获得一定疗效，在一定程度上减缓肥胖和相关代谢并发症的进展，特别是OSAS获得缓解，病人呼吸功能得到改善并更好地控制摄食行为而预防过度摄食的相关风险。难点则在于长期保持疗效和帮助病人进一步融入社会。根据笔者单位对PWS的诊治经验，要长久维持减重效果并预防并发症发生及复发，提高病人及其家庭的生活质量。术后需多学科团队管理的参与，保证病人定期复查并提供专业意见。家庭和社会各界的支持同样重要。