精准医学语境下人体基因治疗法治准则研究

孟金梅，余 泓

（汕头大学法学院，广东 汕头 515063）

精准医学（precision medicine）是根据患者的生物学信息及临床症状和体征对患者有针对性地提供量身定制的医疗健康服务的学科。[1]精准医学的核心在于利用人类基因组及相关技术对疾病分子生物学进行信息搜集与分析并精准制定治疗方案。[2]精准医学起源于美国。2011 年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同提起“迈向精准医学”的倡议。同年，美国国家智库的报告《走向精准医学》正式发表。该报告主张将人体基因研究与临床医学相结合以达到人类疾病精准治疗和有效预警的目的。2015 年1 月，美国前总统奥巴马批准“精确医学计划”并投入巨资推动此计划实施，精准医学成为美国的一项国家战略。

紧随美国的“精准医学计划”，我国立即着手开展相关分析与规划。短短几年，我国在人体基因治疗、精准医学领域获得了长足的发展与进步，已经成为人体基因技术强国。在基因测序技术方面，我国仅次于美国，这些成就得益于我国国家战略的支持。但是，人体基因技术的飞速发展也已经引起了社会的普遍担忧。人体基因信息的精准性问题、人体基因编辑的高度风险性与不确定性、生殖细胞人体基因编辑失控等等问题都引发一系列法律与伦理问题。[3]本文拟通过对我国精准医学国家策略、人体基因检测与人体基因编辑以及我国对人体基因技术的监管三个方面的分析，以探求精准医学语境下人体基因编辑的法治路径。

一、我国国家健康战略：精准医学与人体基因治疗技术

美国在2015 年1 月将精准医学上升为国家战略，此举引起了国际社会的密切关注。我国科技部在2015 年3 月组织了首次精准医学战略专家会议，此会议决定2030 年前财政拨款600 亿元推进精准医学建设。与此同时，我国医学界专家认真解读奥巴马的“精确医学计划”，分析我国在此领域的优劣势并力推我国发展精准医学。[4]例如，我国工程院院士、中国医学科学院院长曹雪涛提出推进精准医学发展，助力健康中国建设。[5]2015年3 月，我国确定首批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位。同年6 月，我国首家精准医学中心“肺癌精准医学研究中心”在上海交通大学附属胸科医院揭牌成立。

在精准医疗领域，我国及时跟进美国并力求在技术方面“弯道超车”超越美国。[6]紧随美国，我国开始着手制定宏伟的基因技术计划。2015 年6月，《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》提出要加强基因技术在疾病筛查、癌症治疗、慢性病治疗等领域的应用。该规划明确指出基因测序技术为国家新兴产业重大工程的一项重点项目及三年内要建设30 个基因检测技术应用示范中心。《“十三五”生物产业发展规划》进一步提出基因检测能力覆盖50%以上出生人口的目标，运用基因技术对罕见病、肿瘤、遗传性疾病等实现精准预防、诊断和治疗。精准医学是我国“十三五”规划的一个重点内容，基因组学成为我国“十三五”规划的重大项目之一。中央和地方已出台多项政策加强基因检测机构与人才队伍建设、将基因检测费用纳入医保报销范围并提供融资与财税支持。

由此可见，以人体基因治疗为核心的精准医疗已经成为我国的强国战略之一。基因检测与治疗通过遗传病和出生缺陷基因筛查，可提高出生缺陷疾病、遗传性疾病、肿瘤等重大疾病的防治水平，全面提高人口质量。基因产业为国家战略性新兴产业，2016 年国务院制定《健康中国2030 规划纲要》，指明我国要大力发展组学技术、干细胞与再生医学、新型疫苗、生物治疗等医学前沿技术，加强慢病防控、实现精准医学、智慧医疗等关键技术突破。

此外，《中国制造2025》确定了“强国”技术发展十大领域，其中第十个领域包含两个方面：生物医药、高性能医疗器械。在生物医药领域则包含治疗与预防重大疾病的生物技术新产品、化学药品、新疫苗、抗体药物及全新结构蛋白及多肽药物等产品。生物医药产业与精准医疗密不可分，与人体基因技术密切相关。研究人体基因信息能提高与基因有关的疾病的诊断与治疗，造福患者。

二、精准医学的关键点：基因检测与人体基因编辑

精准医学已经成为一项国家战略。人体基因检测与治疗是精准医学的基础。人体基因编辑是人体基因治疗的重要内容。

（一）基因检测

基因检测又称基因测序，是发现人体基因信息的第一步。从检材的角度分析，可分为血液基因检测、组织体基因检测和体液基因检测。我国人体基因测序的机器与试剂基本依赖进口。基因检测仪器、检测试剂以及相关软件都属于医疗器械，必须经过药品监督管理部门审批注册并经过卫生行政管理部门作出技术准入批准后方可投入使用。目前，我国新生儿遗传病筛查技术已经比较成熟，具体规范为《新生儿疾病筛查管理办法》。然而，医疗机构以外的社会化、商业化的基因检测却呈上升态势，基因采集、检测结果告知、知情同意、隐私保护等方面较为混乱。

（二）基因编辑技术

基因编辑技术开发于上个世纪后期，历史并不长，其经历了三个阶段。[7]基因编辑第一代技术ZFN（锌指核酸酶）于1996 年在美国研发成功。ZFN 由可识别特定DNA 序列的ZFN 和核酸内切酶FOKI 组成。1996 年，美国霍普金斯大学Chandrasegaran 教授制造出第一个ZFN 并证实可用于基因剪切。ZFN 虽设计简单，但是基因编辑周期比较长、脱靶率比较高且细胞毒性较大。

第二代基因编辑技术为TALEN（转录激活样效应因子核酸酶），于2011 年出现。2009 年，德国哈勒-维滕贝格大学（University of Halle-Writtenburg）Bonas 教授以及美国艾奥瓦州立大学（Iowa State University）Bogdanove 教授同时阐明了TALE（transcription activator-like effecter）的基因激活机制。随后，研究人员在TALE 基础上开发出TALEN核酸酶并在2011 年成功实现对靶DNA 的剪切。第二代基因编辑技术比第一代技术更成熟，但也有脱靶率高与细胞具有毒性的缺点。

目前最先进的基因编辑技术是第三代技术CRISPR/Cas[9]，出现在2012 年，由美国加利福尼亚大学Jennifer Doudna 教授与德国亥姆霍次中心Emmanuelle Charpentier 教授成功开发，其组成为成簇的规律性间隔的短回文重复序列CRISPR+核酸内切酶Cas9。与前两代基因编辑技术相比，第三代技术效率更为简便、高效、准确、廉价。例如，运用第一代与第二代技术进行基因编辑的费用常常高达数千美元，而运用第三代技术只需要几十美元。第三代技术存在缺点：为靶序列前如果缺少PAM 序列则不能进行基因切割以及仍然存在脱靶问题。CRISPR 技术主要用于人类疾病发病机制研究，特别是癌细胞基因序列研究。

CRISPR/Cas9 技术已经在人类基因疾病的研究治疗方面取得了积极效果，大力提升了癌症与罕见病研究治疗的水平。例如，美国麻省理工学院与哈佛大学Broad 研究所利用CRISPR 建立了肺腺癌模型。再以罕见病为例，目前大约有7000多种人类罕见病，80%的罕见病为基因遗传疾病，95%的罕见病没有治疗药物。[8]人体有两万多个基因，一旦出现基因突变，就可能导致遗传性疾病。人体基因编辑技术对于罕见病的治疗具有非常重要的意义。

目前，基因检测编辑已经产业化，该产业呈蓬勃发展势头。引领基因编辑技术发展的四大代表性人物为开发CRISPR 技术的Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentie 以及2013 年证明CRISPR编辑可以用于人体细胞基因编辑的麻省理工学院的张峰（FengZhang）教授和George Church。这四位基因检测编辑专家单独或联合设立了四家世界著名的基因编辑公司，分别是Caribou Biosciences（2011 年成立）、Editas Medicine（2013 年成立）、CRISPR Therapeutics（2013 年成立）、Intellia Therapeutics（2014 年成立）。包括Novartis 诺华公司与葛兰素史克（GSK）公司在内的国际医药企业巨头十分关注这四家公司并为其提供了巨额融资。

基因编辑技术在成为社会热点和技术潮流的同时，也引发了人们对滥用基因编辑技术的担忧。2015 年3 月，一篇题为《订制完美胎儿》的评论性文章发表，该文章对人类基因技术的发展表示担忧，指出人体胚胎基因编辑可能产生订制胎儿。[9]此文引发了巨大的社会争议，《Nature》和《Science》等国际权威期刊均发表业界权威人士的评论性文章，呼吁停止对人类胚胎DNA 编辑实验。

当科学家们还在激烈地争辩人体胚胎基因编辑之际，经过基因编辑的胚胎变成了现实。2015年中山大学黄军就教授公开发表人类胚胎基因编辑成果，令世界哗然。2018 年11 月份，原南方科技大学贺建奎博士公布被敲除CCR5 基因的“艾滋免疫”双胞胎女婴的诞生，世界再次为之震惊。

CRISPR/Cas9 创始人Jennifer Doudna 教授及麻省理工学院的张峰教授对该事件做出回应，明确支持限制、全面停止对人类胚胎的基因编辑。张峰教授还表示，敲除CCR5 基因可能使人体易受西尼罗河病毒（West Nile virus）的侵袭；基因组编辑技术还在早期发展阶段，存在不可预测的风险，在安全完善的管理制度出台之前应当停止人体胚胎基因编辑活动。

基因编辑脱靶一直是困扰基因编辑技术发展的一大难题，即使是第三代基因编辑技术CRISPR/Cas9 也没有有效解决这个问题。科学是一把双刃剑，在基因编辑治疗疾病方面体现更为突出。人体内有两万多个基因、20 万亿到60 万亿个细胞。人体基因编辑必须具有极高的安全性与准确性方能有效避免脱靶并能纠正突变基因。如果基因编辑的安全性或准确性存在问题，造成脱靶，那么脱靶效应会破坏其他基因，对人体产生副作用。

2019 年初，中国科学院神经科学研究所杨辉与合作者共同开发了GOTI 检测技术，该技术能准确发现基因编辑脱靶效应，使基因编辑技术更为安全可靠。[10]GOTI 检测发现第三代基因检测技术CRISPR/Cas9 没有明显的脱靶效应，但是该技术的衍生技术BE3 存在比较严重的脱靶问题，有些脱靶点位于抑癌基因上。由此可推断，BE3 用于临床治疗存在无法预测的脱靶风险。

三、我国对精准医疗与人体基因技术的监管

（一）精准医疗适用医疗机构与医疗服务监管制度

根据前文精准医学的定义，精准医学的目的是提供个性化的精准医疗服务。医疗机构提供医疗服务。同理，精准医疗服务理应由医疗机构提供。由此可知，提供精准医疗服务的医疗机构应当遵守我国有关医疗机构与医疗服务的规定（见表1）。

表1 医疗机构与医疗服务主要管理制度节选

（二）人体基因技术的监管

总体而言，我国对于人体基因技术持开放、支持、鼓励的态度。毕竟新技术本身的优缺点以及社会效应并不明朗，对新兴技术采取压制、禁止的办法不利于新技术的发展。“让子弹飞一会儿”是较为切实的管理办法。

目前，我国对生物技术科学研究活动的规制主要依靠部门规章制度以及伦理审查（见表2）。

表2 我国人体基因相关主要规范节选

2019 年修订的《人类遗传资源管理条例》对收集、保藏和利用人类遗传资源过程中的知情同意等重大原则做了明确规定。根据该条例第2条规定，人类遗传资源包括两种：人类遗传资源材料、人类遗传资源信息。采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源等活动应符合伦理原则，通过国家规定的伦理审查，不得危害我国公众健康、国家安全与社会公共利益，并要获得基因供体的知情同意并保护其隐私等合法权益。

2016 年原国家卫生计生委颁布《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》，明确规定医疗卫生机构应当在伦理委员会设立之日起3 个月内向本机构的执业登记机关备案，并在医学研究登记备案系统登记。2017 年科技部《生物技术研究开发安全管理办法》明确将“涉及存在重大风险的人类基因等基因工程的研究开发活动”列为高风险等级，要求各科研机构严格管理。

2018 年12 月，由深圳华大基因股份有限公司、深圳基因产学研资联盟等21 家单位联合多名专家共同制定的T/SZGIA 4-2018《临床单基因遗传病基因检测报告规范》（以下简称“标准”）正式公布并开始实施。该标准明确的临床基因检测机构的标准以及检测报告规范有利于疾病的有效诊断与治疗，有助于缓解医患矛盾，可促进基因测序行业的健康发展。

必须引起重视的是，我国大多数医疗科研项目只要通过所在医院的伦理委员会批准，就可以进行相关研究实验。然而，伦理委员会专家准入以及组织运作程序等没有统一标准并缺乏相关部门的监管。

还需要注意的是，我国需要严格人体基因检测与人体基因信息管理的行业准入规则，也更需要明确人体基因编辑技术的执业标准。以贺建奎博士的“基因编辑”婴儿事件为例，贺博士为生物科学家，并非执业医师，非艾滋病治疗医师，贺博士并没有资格对人体胚胎进行基因编辑以防治艾滋病。为了防治疾病，生物学家能否编辑人体基因？如果生物科学家通过基因编辑从事了人体基因治疗，是否属于非法行医？如果后果严重，是否构成非法行医罪？

贺建奎博士设计的“基因编辑婴儿”充分反映了我国人体基因管理制度存在的“无规范”“虚规范”“假合规”的问题。“无规范”指缺少相应的规定，如刑法并没有规定严重违反人类伦理准则的人体基因编辑行为为犯罪。“虚规范”指相关规范不具有可操作性或者没有相应的实施规范，例如虽然有医疗卫生机构设立伦理委员会的规定，但是委员会专家准入标准、委员会组织制度以及委员会工作流程不清。“假合规”则是实际中大量存在弄虚作假的“合规”行为。贺建奎的实验没有进行合法的流程申请和审批，是违法违规的。贺建奎出示的伦理审查书是深圳和美妇儿科医院医学伦理委员会出具的，调查表明此伦理审查书系伪造。

四、以精准医学韦导向的人体基因治疗法治准则

精准医学属于医学，当然要遵循基本医学伦理。在人体基因治疗法律规制方面，既要符合基本医疗准则，也同时要体现人体基因的特殊性。如前文所述，我国对于人体基因治疗的法治较为薄弱。本文认为，人体基因治疗法治要切合六项准则：维护人的尊严、人类基因利益共同体理念、知情同意原则、促进福祉原则、公平与利益分享原则、治理机制建设。

（一）人的尊严原则

在基因编辑领域，应当按照国际人权法的标准保护人的尊严。无论个人的基因质量如何，人人享有平等的人格尊严权，享有平等的基因权利，有平等的延续自己的基因的权利，不得歧视携带特殊基因特别是问题基因、疾病基因的人或群体。此外，为了保护人类尊严，除禁止买卖胚胎外，在基因编辑领域绝对不能逾越的红线是禁止利用人配子和动物配子制造嵌合体，禁止利用人的体细胞核与动物线粒体DNA 制造嵌合体。

（二）人类基因利益共同体理念

本文认为，树立人类基因利益共同体理念关乎人类基因编辑技术的发展。国际合作共享人体基因技术成果符合人类共同利益与人体细胞的自然属性，政府垄断人类基因资源是不可行的。人类基因资源是人类生物体发展进化逐步演变的结果，和其他生物一样，具有多样性。人类基因资源不应该由国家所垄断。以有某国国籍或属于某一人种种群为由划分并垄断某一国家、某一人种的基因资源是狭隘的。主要理由为：基因检测技术简便易行且廉价；人体基因检测和基因治疗必须受试者知情同意；人员国际往来频繁，任何国家和政府无权禁止也不可能禁止本国公民在他国接受基因检测与治疗，如果禁止则涉嫌侵犯公民的基本人权。

在人类基因利益理念方面，更要警惕“人体基因阴谋论”。因为无知和愚昧，有人相信危言耸听的“人类基因阴谋论”；也有人别有用心大力宣传“人类基因资源的国家安全”“利用人体基因技术灭绝种族”“利用人体基因技术毁灭国家”以博眼球。例如，张小罗教授认为“中国人特有基因资源的发掘与国家安全与国民生存紧密相连”“我国民族基因信息流失国外”，存在“国际上研究与开发基因武器的潜在威胁”，认为外国“利用我国的基因资源研发对付我国的基因武器，威胁我国安全”。[11]如果此事属实的话，有两种情况。一是相关机构和人员正在从事针对中国人的反人类犯罪活动；二是此类阴谋犯罪活动已被我国政府秘密破获而犯罪未遂。无论何种情况，涉案者都应该接受国际刑事法庭的审判。显然，这两种提法都是没有根据的假设。“阴谋说”“恐怖论”误导民众，只会将研究和政策引入歧途，阻碍人体基因技术的发展。

人类基因利益共同体理念并不等于国际社会有权无偿、全面分享所有人类基因资源与先进的人体基因编辑技术。知识产权法特别是专利法保护人体基因编辑技术以及此技术所产生的产品。人类基因利益共同体理念是基于规则之下的利益共享。我国支持人类遗传资料信息共享。为此，我国政府投资建立的国家人类遗传资源共享服务平台向社会各界提供大量丰富的人体基因信息。

（三）知情同意原则

知情同意原则是非常经典的医疗伦理原则，此原则已经成为医疗卫生法的一项重要原则。《纽伦堡法典》的十项原则体现了两大核心主线：赋权与权利保护。赋权的内容主要体现在第1 项原则受试者的知情同意权以及第9 项原则受试者的退出权。《世界人类基因组与人权宣言》第5条规定参与者必须知情同意。《涉及人的生物医学研究国际伦理准则》也特别规定了受试者的知情同意权。

（四）促进福祉原则

促进福祉不是指以牺牲个体利益从而促进人类群体福祉，促进福祉是指使患者或受试者个体受益和不被伤害。[12]在相关生物伦理国际文献中，福祉又进一步被阐述为对患者或者受试者的利益最大化与伤害最小化。在人体基因编辑领域，此原则要求：人类基因组编辑的应用应该促进个体的健康和福祉，尽最大可能将对个体的风险最小化。

（五）公平与利益分享原则

对人类基因组编辑的任何应用应确保风险与受益的合理平衡，对受到的损害应当公平合理补偿；对于人体基因编辑技术成果，基因供体有分享成果利益的权利。联合国教科文组织2005年通过的《世界生物伦理与人权宣言》共28 条，该《宣言》确立了生物伦理与人权方面的15 项原则，其中第15 条规定利益共享。

（六）治理机制建设

诚如我国著名的医学伦理专家邱仁宗教授主张，人体基因治理机制安排可分为五个要点：专业治理、机构治理、监管治理、法律治理与国际治理。[13]以人体基因编辑为例，其专业性很强，专业治理相当重要。我国权威的专业学会有中华医学会、中国遗传学会、中国医学遗传学会等，这些专业机构应认真负责地建立健全基因编辑的相关工作制度。2018 年底，中华医学会糖尿病学分会声明用干细胞治疗糖尿病之前必须事先进行临床试验，体现了严肃的医学专业精神。①中华医学会糖尿病学分会.关于干细胞治疗糖尿病的立场声明和关于干细胞治疗糖尿病外周血管病变的立场声明，2018 年11 月25 日。遗憾的是，截止目前，在所有的专业学会中，只有糖尿病分会作出规范医疗行为声明，其他学会并没有在各自领域发布权威指导。我国医疗卫生领域以及生物科技领域的学会应当秉持严谨敬业精神，认真思考制定本领域的专业规范。

在机构治理方面，应当加强相关伦理委员会对人体基因编辑尤其是生殖系基因编辑的伦理审查能力。不同于非遗传性的体细胞基因编辑，生殖系基因编辑技术风险更大。应当建立严格的基因编辑伦理审查专家准入制度，相关伦理审查专家必须具备相关的专业知识和经验以及较高的风险评估能力。要完善伦理审查工作制度并确定相应伦理审查质量标准以确保伦理审查的准确性与公平性。此外，要明确生殖系基因编辑伦理审查的主要流程与控制点，例如临床试验的具体目的、配子和胚胎来源与质量、基因编辑的操作的情况、利益与风险评估等等。为确保伦理审查的真实、准确以及公平公正，还需要不断对相关人员进行培训提升专业能力。

监管治理要求我国的医疗卫生行政管理部门完善监管制度并切实实施监管。目前，在人体基因技术领域，在很多方面没有作出制度安排。我国需要完善遗传基因编辑伦理准则，建立严格的生殖系基因组修饰工作准入制度以及临床审查制度，并加强对相关医学伦理委员会工作的监管制度。

依法治国方针指导下，需要依法对人体基因编辑技术进行管理，但不等于说有必要制定专门的《基因安全法》。我国与人体基因相关的规定大多属于部门规章，此情况与人体基因相关技术的高度专业性有关。很多国家的国会都没有制定专门的人体基因法，但并不能说这些国家对人体基因都缺乏监管。本文认为，法律对生物科技的干预有两个主要方面。重点一是划定红线，超越红线就构成违法乃至犯罪要承担法律责任，以保证生物科技不会被滥用。重点二是规制，界定利益相关各方的权利义务以确定产业的秩序。

国际治理要求国际社会在人体基因研究方面的交流和合作。联合国应该建立人体基因编辑技术交流合作机制，加强成员国之间进行信息技术交流，促进国际合作，解决纷争达成共识，推动技术发展造福人类。

小 结

人体基因治疗技术是精准医学的核心，该技术的发展特别有利于一些慢性疾病、癌症以及罕见病的预防与治疗。然而，通过人体基因编辑的方法治疗此类疾病可能蕴含较大的风险，尤其是对生殖细胞的编辑还可能给人类带来难以预料的灾难。我国需要加强人体基因治疗相关的制度建设，不仅要吸收国际社会比较成熟的规范，更要确立基于尊重、人本、仁爱、包容、创新的理念和规则。