KPNA2的研究进展及在口腔癌中的展望

贾宝林

【关键词】肿瘤标记物;kpna2 ;口腔;预后

近几年，Karyopherina2（KPNA2）作为核转运蛋白，在肺癌、肝癌等诸多领域，kpan2的异常表达已被证实与患者生存率、转移、复发等预后息息相关，是一种新型的肿瘤标记物。本文通过对以往研究的总结，并对依赖kpna2转运的肿瘤相关蛋白的研究进行综述，最后，對kpan2在口腔鳞癌中的应用进行合理的展现状望。

1 Kpna2与肿瘤

Karyopherinα2蛋白是karyopherinα/importinα输入蛋白家族一员，是一种核转运蛋白。众所周知，大多数细胞内信号传导通路的最后的主要步骤之一是核浆通讯，即细胞质中的一些蛋白质（如转录因子）进入细胞核并在核内调节相关基因或其他信号分子的表达。小分子例如离子和分子量小于20-40 KDa的蛋白，能通过扩散作用直接穿过核孔复合物;而分子量大于40 KDa的蛋白，必须借助一些核转运蛋白的帮助才能通过核孔[1]。Kpna2蛋白中心区域有2个核定位信号结合位点，能与具有核定位信号的入核蛋白结合，从而介导蛋白进入核。自从Dahl等人首次发现kpna2的高表达与乳腺癌的关系后，在越来越多的其他肿瘤中也证实了kpna2的作用。

2 Kpan2的研究新进展

2.1 Kpna2与PLAG1

多形性腺瘤基因（PLAG1）在以往实验已被证实在肝癌中高表达，其下游靶点IGF-II、CRABP2及CRLF1在肿瘤的形成过程中有着重要的作用，是作为肝癌五年生存期的独立因素[2]。以往实验已经证实了PLAG1转录因子中的NLS，这使HU等通过免疫沉淀得到了PLAG1的转录因子与kpna2之间的联系。实验指出kpna2的异常表达使得肿瘤细胞的增殖和浸润加强，而通过体外对Huh7 肝癌细胞敲除PLAG1基因后，这种促进作用得到了明显的抑制，这就说明在kpna2对于促进肿瘤增殖和浸润的过程中，PLAG1的作用是不可忽略的。同样对于临床标本的分析得出，PLAG1及kpna2的高表达往往预示着肝癌术后的不良预后。

2.2 Kpna2与E2F1

以往的很多研究已经证实了敲除kpna2的基因的肿瘤细胞，细胞的增殖将受到明显的抑制，细胞循环停止在G2/M期。MA等通过对食管癌细胞的研究发现，kpan2主要通过调节细胞周期相关蛋白干扰肿瘤细胞的增殖。E2F转录因子家族包括8个成员E2F1-E2F8，同细胞周期调控密切相关，通过与pRb及相关蛋白调控细胞周期由G1向S期过渡。在多种肿瘤中，细胞异常增殖，伴随E2F的过度表达[3]。MA等进一步研究发现在促进细胞增殖活性的kpna2区域在其中心区上游的-80到-24之间。而这一区域正好是转录因子E2F的作用靶点。以往观点已经证实kpna2的表达受到E2F的启动，而E2F1的进入细胞核则需要kpan2的转运。因此MA等人总结：在E2F1和kpna2之间存在一个相互反馈的通路，从而控制着细胞的增殖活动。这为我们对于肿瘤的靶向治疗又提供了一个可靠的位点。同时，MA等在食管癌患者的血清中检测了kpan2的异常表达，同样这一发现曾报道于肺癌中。这为我们检测kpan2提供了另外一个方便的检测手段。

3 Kpna2 在口腔鳞癌中的应用前景

Kpna2在口腔鳞状细胞癌领域未来研究具有广阔的前景。在口腔鳞癌预后诊断中有重要的应用价值，虽然临床上已经有很多成熟的分子诊断标记物，如p53等基因，但是kpna2作为核转运蛋白，通过调控载运的癌相关蛋白的表达水平影响肿瘤患者预后，并且是一个独立的因素，所以kpna2更具有诊断价值并值得我们去探索。目前对于kpna2在口腔鳞癌的研究几乎没有，然后有很多学者通过基因芯片技术已经发现了在口腔鳞癌中kpan2异常表达，对于kpna2的下游蛋白E2F1及oct3/4在口腔鳞癌的异常表达已经被得到了证实，这为我们研究kpna2在口腔鳞癌的研究的可能性提供了有利的基础[4]。我们可以用QPCR，RT-PCR 等方法来检测 kpna2在口腔鳞状细胞癌组织中的表达失调，分析上调或下调基因mRNA的RNA实验来检验kpna2在口腔鳞状细胞癌细胞系中的功能。在病理机制中，分析kpna2在口腔鳞状细胞癌组织中表达异常与各临床因素之间的相关性，通过分析kpna2与口腔鳞癌患者的年龄、部位、复发、转移，临床分期及预后的关系来进一步研究kpna2在口腔鳞状细胞癌的临床病理学中的作用。在口腔鳞癌治疗中，目前系统肿瘤学中对kpna2在临床上可以作为肿瘤的靶向治疗的靶点和方向的研究，kpna2抑制剂可以抑制肿瘤细胞的增殖、分化及侵袭等，深入了解kpan2在口腔鳞状细胞癌发生 、发展过程中的作用 ， 可以为临床上口腔鳞状细胞癌筛选靶向治疗新靶点奠定坚实的基础。

参考文献

[1] 周丽娜. 核转运蛋白Karyopherin α2（KPNA2）表达水平与部分实体肿瘤预后关系的Meta分析[D].

[2] 付琳.PLAG1在肝癌患者血浆中异常表达的研究[D].郑州：郑州大学，2014.

[3] 徐梦婕，黄耀，谢国然，et al.E2F1与肿瘤代谢重编程的研究进展[J].实用医学杂志，2014（23）3858-3860.

[4] 彭士雄.E2F1、Survivin和P53在口腔鳞癌组织中的表达及意义[D].石家庄：河北医科大学，2015.