国产CalliSpheres载药微球经导管肝动脉化疗栓塞治疗肝恶性肿瘤的效果研究

孙 军, 李拥军, 沈智勇, 黄洪华, 张卫华, 江 娟

(江苏省南通市肿瘤医院, 1. 介入科; 2. 影像科, 江苏 南通, 226361)

早期肝癌以手术切除治疗为主，但早期症状表现较为隐匿，多数患者确诊时已失去最佳手术时机，同时伴心脏病、高血压、糖尿病者也不能通过手术进行治疗[1-3]。经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)是治疗中晚期肝癌的首选方案，但传统TACE(cTACE)治疗不够彻底，可能对肝功能及自理能力产生影响[4]。有学者[5]根据原发性肝癌的生长特点提出通过微球技术制造人工栓子以阻断肿瘤的血供，进而达到治疗或延缓肿瘤生长的目的。本研究在既往研究的基础上，拟通过国产CalliSpheres载药微球经导管肝动脉化疗栓塞(DEB-TACE)治疗肝恶性肿瘤，并与传统cTACE治疗进行对比，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2018年1月—2020年2月5日收治的肝恶性肿瘤患者88例。纳入标准: ① 参照中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会制定的《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[6]中相关标准进行诊断，经影像资料及病理学确诊; ② 年龄大于18岁，肝功能Child-Pugh分级为A或B级[6]; ③ 瘤体较大，直径超过3 cm, 无法通过手术切除，适合介入治疗; ④ 预期生存期超过3个月; ⑤ 患者资料完整，经医院伦理会研究同意，患者知情并签署知情同意书。排除标准[6-7]: ① TACE治疗禁忌证者，如碘剂及化疗药过敏、凝血功能障碍、肝肾功能衰竭或合并其他严重性系统疾病者; ② 精神异常或其他社会心理因素无法完成本次试验者。根据手术方案分为cTACE组(n=49)和DEB-TACE组(n=39)。2组患者性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表1。

1.2 研究方法

选择Philips Lura Xper FD20平板数字减影血管造影系统，载药微球采用恒瑞医药生产的聚乙烯醇栓塞微球。

cTACE组局麻后行经皮股动脉穿刺，同时行肝动脉造影，观察肿瘤染色，引入0.27 F微导管，将导管置入肝总动脉处，造影查看病变具体供血动脉分布情况，多条血管供血肿瘤需重复上述操作查看，分别找出其余分支供血血管。确认肿瘤的血供情况后，将导管超选择至肿瘤供血动脉处，再将化疗药物与碘油混悬液注入，化疗药物包括

表1 2组患者一般资料比较

奥沙利铂、吡柔比星等混合液，所用化疗药物的剂量根据肿瘤的血供情况进行调整，最后对肿瘤供血动脉近端用明胶海绵颗粒进行加强栓塞，再次造影确保病灶肿瘤染色全部消失。

DEB-TACE组局麻后的前期操作与cTACE组相同，确认肿瘤的血供情况后，将导管超选择至肿瘤供血动脉处，再将术前配置好的吡柔比星40 mg(肠癌肝转移者采用伊立替康120 mg)、5%葡萄糖注射液3 mL及蓝色型1 g聚乙烯醇栓塞微球(100～300 μm)1瓶混匀，待充分混悬载药成功后，共注入1/3～2/3瓶载药微球栓塞肿瘤血管，直至达到栓塞终点(肿瘤血管血流变缓, 2～5个心跳造影剂消失)。若目标剂量全部注入后仍未达到栓塞终点，则要额外推注空白微球，直至达到栓塞终点，再次造影确保病灶肿瘤染色全部消失。一般情况下, TACE治疗次数为2～3次，间隔时间为4周。

1.3 观察指标

治疗结束后第1个月对所有患者行肝脏增强CT和MR扫描，参照美国肝病学会改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)评估2种治疗手段的近期疗效。疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。病灶动脉期显影消失为CR; 存活目标病灶直径减少超过30%为PR; 存活目标病灶直径未出现明显减少或增加为SD; 存活目标病灶直径增加超过20%为PD。疾病缓解率=(CR+PR)/总例数×100%, 疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%[8-9]。

采用治疗相关毒性标准(CTCAE)[10]评估2组患者治疗期间的急性不良反应(腹部不适、肝区疼痛及其他变化等)。术后随访2年，比较2组患者术后0.5、1、1.5、2年的生存情况，总生存时间定义为从治疗到死亡或末次随访时间，无肿瘤复发生存时间定义为从随机化到患者出现肿瘤进展或死亡的时间[11]。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 19.0进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，行t检验，计数资料以(%)表示，行χ2检验，绘制生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组近期疗效比较

治疗结束后, DEB-TACE组疾病缓解率和疾病控制率均高于cTACE组，差异均有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组近期疗效比较[n(%)]

与cTACE组比较, *P<0.05。

2.2 2组治疗期间的急性不良反应比较

2组治疗期间出现的急性反应主要有肝区疼痛、白细胞减少、血小板减少及低蛋白血症，多数症状较轻微, DEB-TACE组仅1例发生3级肝区疼痛，怀疑为轻度放射性肝炎，经积极对症支持治疗后好转或控制，未出现死亡病例。2组急性不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。DEB-TACE组患者的耐受性好，无明显治疗毒性。

2.3 2组患者生存情况比较

cTACE组0.5、1、1.5、2年总生存率依次为93.9%、75.5%、61.2%、44.9%, DEB-TACE组依次为100.0%、92.3%、84.6%、69.2%; cTACE组0.5、1、1.5、2年无肿瘤复发生存率依次为83.6%、49.0%、24.9%、14.3%, DEB-TACE组依次为94.9%、82.0%、48.7%、25.6%。DEB-TACE组患者无肿瘤复发生存率、总生存率均显著高于cTACE组(P<0.05)。见图1。

表3 2组治疗期间的急性不良反应比较[n(%)]

A: 无肿瘤复发生存率情况; B: 总生存率情况

图1 2组患者治疗后生存情况比较

3 讨 论

早期肝癌表现隐匿，多数患者临床确诊或治疗时已属中晚期，且多合并肝硬化、肝损伤、脾功能亢进等，失去外科手术指征[12-13]。TACE是向载瘤动脉内注射栓塞剂与化疗药物的混合制剂进行栓塞，使瘤体缺血、缺氧而凝固坏死，同时靶点病灶局部形成高浓度药物聚集、滞留而发挥化疗功效[13]。TACE临床治疗效果取决于载瘤动脉情况、肿瘤内化疗药物的质量浓度及滞留时间。肝脏特殊的供血系统使碘油乳剂难以进入肿瘤内，即便进入也不能沉积，碘油乳剂容易被冲刷、流失，难以完全阻断癌细胞的血供，从而引起病灶内特别是肿瘤边缘有不同程度的肿瘤细胞残留和复发，故cTACE治疗肝恶性肿瘤患者的临床疗效并不十分理想[14-15]。本研究治疗结束后, DEB-TACE组疾病缓解率和疾病控制率均显著高于cTACE组(P<0.05)。

栓塞剂的选择对TACE术后的疗效有很大影响[15], 但目前关于TACE栓塞剂的选择尚无标准化的指南。有学者[16]尝试将载药栓塞微球应用于cTACE治疗。载药栓塞微球多是由丙烯酸与凝胶聚合而成的球形体，表面光滑，亲水性好，属永久性栓塞剂，同时还能与蒽环类药物表柔比星等结合运载化疗药物。研究[9, 17]指出，载药栓塞微球在子宫平滑肌瘤、神经系统肿瘤、骨肿瘤等的栓塞治疗中疗效确切，安全性高。本院在2018年就开始使用新型国产CalliSpheres 载药微球进行肝癌TACE 治疗，其不仅可根据靶血管的直径及病变特点来完全、永久栓塞肿瘤靶血管末梢，还可加载蒽环类药物(阿霉素或表柔比星等)，使其缓慢、持续释放化疗药物。本研究结果显示, DEB-TACE组患者无肿瘤复发生存率、总生存率均显著高于cTACE组(P<0.05), 同时2组急性不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 表明总体上DEB-TACE治疗患者的疗效更高，且无明显毒性反应。

总结DEB-TACE治疗的技术要点主要有: ① 使用100～300 μm的载药微球，这样能更有效地进入肿瘤内部，达到理想的药物洗脱和精准栓塞效果; ② 向瘤内注射时采用脉冲式注射法，这样更有利于微球的悬浮; ③ DEB-TACE治疗的目的是有效运载化疗药，而不是栓塞血管，一旦出现造影剂接近停滞，立即停止注射; ④ 当计划载药量注射完成也未达到栓塞终点，也不需要另外的栓塞剂注入，除非剩下未栓塞的病灶是由其他血管分支供养的子灶，则对该子灶可以用碘油栓塞或用“白球”栓塞达到栓塞终点。

总之，国产CalliSpheres载药微球DEB-TACE可显著改善不能通过手术切除的肝恶性肿瘤患者的近期疗效、无肿瘤复发生存率和总生存率，安全性也较高。